獲中美兩國突破性療法雙重認(rèn)定，被低估的和譽(yù)-B（02256）再“秀肌肉”

前幾年，國內(nèi)創(chuàng)新藥以me too類創(chuàng)新藥居多，不過在政策的推動(dòng)下，國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)不斷在進(jìn)步，一些best in classs，甚至first in class類的創(chuàng)新藥也陸續(xù)進(jìn)入臨床，迎來突破性進(jìn)展。

創(chuàng)新且差異化療法一直是和譽(yù)醫(yī)藥(02256)發(fā)展的方向，近期其創(chuàng)新CSF-1R抑制劑Pimicotinib(ABSK021)用于治療不可手術(shù)的腱鞘巨細(xì)胞瘤被美國FDA授予突破性療法認(rèn)定，這也是和譽(yù)醫(yī)藥繼2022年7月Pimicotinib獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心“突破性治療藥物”認(rèn)定后又一重要里程碑。中美兩國突破性療法雙重認(rèn)定彰顯了和譽(yù)醫(yī)藥的創(chuàng)新研發(fā)實(shí)力。

腱鞘巨細(xì)胞瘤治療現(xiàn)狀

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，Pimicotinib是全球第一個(gè)獲得美國FDA突破性療法認(rèn)定的新一代CSF-1R候選藥物，此次突破性治療藥物認(rèn)定是基于Pimicotinib臨床Ib期試驗(yàn)腱鞘巨細(xì)胞瘤患者的優(yōu)異研究結(jié)果。

Ib期數(shù)據(jù)顯示，Pimicotinib治療晚期腱鞘巨細(xì)胞瘤的ORR達(dá)到68%(17/25)，且有1例完全緩解(CR)。除效果顯著外，Pimicotinib也展現(xiàn)出良好的安全性，無明顯肝毒性，平均治療時(shí)長為6.8個(gè)月，在第13周評(píng)估了9名患者的膝關(guān)節(jié)屈曲范圍，較基線平均改善27度(范圍5-58)，僵硬度和疼痛緩解度趨勢相似。

腱鞘巨細(xì)胞瘤 (TGCT)是一種罕見的局部浸潤性軟組織腫瘤，最常見于關(guān)節(jié)滑膜、滑囊或腱鞘，臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛和僵硬、腫脹、出血性關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)周圍糜爛、軟骨退化和繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。依據(jù)2013年世界衛(wèi)生組織的分類標(biāo)準(zhǔn)，該疾病可分為彌漫性TGCT和局限型TGCT。

局限型TGCT占所有病例的80-90%，彌漫性TGCT占所有比例的10%-20%。TGCT的發(fā)生主要因過表達(dá)CSF1引起。手術(shù)切除是長期以來的經(jīng)典治療手段，然而部分TGCT患者手術(shù)切除難度大，可能涉及全滑膜切除、關(guān)節(jié)置換甚至截肢，且手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道超過50%的彌漫性TGCT患者手術(shù)切除后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前國內(nèi)尚無針對無法手術(shù)的腱鞘巨細(xì)胞瘤TGCT患者的治療藥物上市，

因此Pimicotinib被中美兩國納入突破性療法的認(rèn)定，有望加速早日推動(dòng)該藥物的全球上市，為患者帶來全新的靶向創(chuàng)新藥物治療選擇。

腫瘤組織浸潤區(qū)的巨噬細(xì)胞(TAMs)是腫瘤微環(huán)境中浸潤白細(xì)胞的主要成分，在免疫抑制、血管生成、腫瘤細(xì)胞侵襲及內(nèi)滲、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外滲及持續(xù)生長等方面發(fā)揮重要作用，是導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的重要原因之一。

研究表明，TAMs 不僅可以與腫瘤細(xì)胞和諧共處，并促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管增殖，抑制效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增生長，因此 TAMs是腫瘤免疫治療中的潛在治療靶點(diǎn)。CSF-1R 在骨髓細(xì)胞(如 TAMs)中表達(dá)，CSF-1R 信號(hào)已被證實(shí)是巨噬細(xì)胞增殖、存活的關(guān)鍵，因此抑制CSF-1R 活性或許能夠阻礙 TAMs 的免疫抑制功能，進(jìn)而有助于讓T細(xì)胞發(fā)揮正常的免疫作用，聯(lián)合化療、PD-1藥物協(xié)同抗癌，潛在療效大大提升。綜合現(xiàn)階段腱鞘巨細(xì)胞瘤治療手段看，CSF-1/CSF1-R可能成為治療D-TGCT的“奇兵”，在未來的治療方案選擇中扮演重要的角色。

除了腱鞘巨細(xì)胞瘤之外，CSF-1R靶點(diǎn)還可用于小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、乳腺癌、非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等其它腫瘤。

同時(shí)，CSF-1R 也是最常見的促炎細(xì)胞因子之一，與多種炎癥疾病有關(guān)，在骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎癥以及其他自身免疫性疾病的發(fā)展中具有顯著的作用，因此CSF-1R在非腫瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域同樣具有治療潛力。

優(yōu)勢明顯，ABSK021市場潛力大

根據(jù)FIC Intelligence數(shù)據(jù)庫顯示，截止2023年1月6日，已上市的2款CSF-1R靶向藥物中，第一三共的鹽酸培西達(dá)替尼(Pexidartinib)靶向FLT3/KIT/CSF-1R，已在國外獲批上市，國內(nèi)正進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)，用于腱鞘巨細(xì)胞瘤;和黃醫(yī)藥的索凡替尼(Surufatinib)靶向FGFR/CSF-1R/VEGFR，在國內(nèi)獲批上市，適應(yīng)癥為非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。3款處于臨床III期的藥物，包括微芯生物的西奧羅尼(Chiauranib)用于治療卵巢癌;Deciphera Pharmaceuticals的Vimseltinib用于治療腱鞘巨細(xì)胞瘤;SynOx Therapeutics的Emactuzumab為一款單抗藥物，用于治療睪丸生殖細(xì)胞腫瘤。

(數(shù)據(jù)來源：FIC Intelligence數(shù)據(jù)庫，中康產(chǎn)業(yè)研究院整理)

盡管培西達(dá)替尼是全球范圍內(nèi)第一款上市的CSF-1R 抑制劑，但其安全性和有效性仍待提升。2019年8月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了全球首款腱鞘巨細(xì)胞瘤新藥培西達(dá)替尼。該藥是第一三共公司開發(fā)的一款小分子 CSF-1/Kit/FLT3 抑制劑，被FDA批準(zhǔn)用于治療身體機(jī)能嚴(yán)重受限且無法通過手術(shù)改善病情的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤成人患者。培西達(dá)替尼藥品標(biāo)簽上帶有黑框警告，提示醫(yī)生和患者服用該藥有致命性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，現(xiàn)有CSF-1R 抑制劑在安全性和療效上具有改善空間，而CSF-1R抑制劑的潛在適應(yīng)癥眾多，包括腱鞘巨細(xì)胞瘤等腫瘤以及罕見病。

對比已經(jīng)獲批的培西達(dá)替尼，ABSK021具有很好的選擇性和抗腫瘤效果。就臨床效果方面，ABSK021的Ib期ORR為68%，而第一三共的培西達(dá)替尼III期臨床試驗(yàn)的ORR僅為38%;安全性方面，培西達(dá)替尼有致死性肝損傷等的安全性黑框警告，而和譽(yù)的Pimicotinib無明顯肝毒性，Gr3/4血肌酐升高風(fēng)險(xiǎn)更低，初步數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)秀，后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果值得期待?？紤]到CSF-1R靶點(diǎn)的良好競爭格局和Pimicotinib現(xiàn)階段數(shù)據(jù)表現(xiàn)，未來和譽(yù)醫(yī)藥Pimicotinib有望在腱鞘巨細(xì)胞瘤這一細(xì)分癌種和CSF-1R靶點(diǎn)賽道占領(lǐng)制高點(diǎn)。

雖說TGCT為一類罕見腫瘤，但是中金公司預(yù)計(jì)全球市場約10億美元，第一三共的培西達(dá)替尼銷售額約為4000萬美元。

而和譽(yù)的Pimicotinib在治療TGCT方面表現(xiàn)出良好的有效性及安全性，假設(shè)Pimicotinib針對TGCT 的適應(yīng)癥于2025年在美國獲批上市，市場滲透率假設(shè)達(dá)到20%，上市定價(jià)參考培西達(dá)替尼25萬美金/年，興業(yè)證券預(yù)計(jì)其市場銷售峰值有望達(dá)到31.4億元(風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后)。

不過，由于CSF-1R 抑制劑的潛在適應(yīng)癥眾多，隨著全球癌癥患者群體不斷擴(kuò)大，沙利文預(yù)計(jì)全球CSF-1R抑制劑市場于未來將快速增長，到2025年、2030年及2035年，市場規(guī)模預(yù)期將分別達(dá)到8億美元、72億美元及133億美元，自2020年至2025年、自2025年至2030年及自2030年至2035年，復(fù)合年增長率分別為148.4%、53.7%及12.8%。到2025年、2030年及2035年，中國的CSF-1R抑制劑總市場規(guī)模預(yù)期將分別達(dá)到2億元人民幣(單位下同)、107億元及233億元，自2025年至 2030年及自2030年至2035年，復(fù)合年增長率分別為124.6%及16.9%。

而除了腱鞘巨細(xì)胞瘤外，Pimicotinib還在同步進(jìn)行針對慢性移植物抗宿主病(cGvHD)、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)及其他實(shí)體瘤的研發(fā)，單獨(dú)或與合作伙伴聯(lián)合展開適應(yīng)癥拓展研究。

中美雙BTD認(rèn)證將加速Pimicotinib的上市進(jìn)程，憑借著CSF-1R抑制劑中的best in class產(chǎn)品，和譽(yù)醫(yī)藥Pimicotinib的市場潛力極大，Pimicotinib必將享受各種市場紅利。

賬面現(xiàn)金高于市值，和譽(yù)被大幅低估

除了Pimicotinib外，和譽(yù)還擁有具有差異化潛力的FGFR、EGFR及 KRAS 抑制劑等。特別是針對FGFR靶點(diǎn)，和譽(yù)構(gòu)建的管線組合更是全球最全面的FGFR管線組合之一，涵蓋多類野生型及突變型FGFR異構(gòu)體，圍繞FGF靶點(diǎn)的策略以差異化和代次更迭為基礎(chǔ)，泛FGFR 抑制劑ABSK091與靶向特定FGFR亞型的FGFR抑制劑ABSK011、ABSK061互為補(bǔ)充，以期實(shí)現(xiàn)全面的適應(yīng)癥覆蓋。

此外，和譽(yù)的研發(fā)實(shí)力也是市場上有目共睹。公司的創(chuàng)始人由三名醫(yī)藥老兵聯(lián)合組建而來，分別為徐耀昌博士、喻紅平博士及陳椎博士。這三位創(chuàng)始人均擁有數(shù)十年的醫(yī)藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，并且他們共同為數(shù)十個(gè)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目作出了貢獻(xiàn)，其中包括阿美替尼、度洛西汀、厄達(dá)替尼、拉米替坦、聚乙二醇洛塞那肽、瑞博西尼、氟馬替尼及維奈托克等已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的產(chǎn)品，并取得了良好的收益。

不僅如此，公司本身藥化能力比較強(qiáng)，在商業(yè)模式上同時(shí)做PCC-IND階段分子的合作，2022年公司已與禮來達(dá)成早期分子的篩選合作，接下來預(yù)計(jì)每年也會(huì)做一些早期分子/PCC階段的License-out，這部分業(yè)務(wù)將給公司帶來不錯(cuò)的現(xiàn)金收入。

強(qiáng)有力的研發(fā)實(shí)力以及藥化能力已經(jīng)能證明和譽(yù)是一家十分不錯(cuò)的公司。而現(xiàn)階段，公司已經(jīng)被市場大幅低估。截至2022年上半年，公司賬面現(xiàn)金接近30億港幣，而當(dāng)前公司市值僅僅24億港幣，低于現(xiàn)金價(jià)值。若公司的在研管線以2-3倍的PS計(jì)算，保守中位數(shù)價(jià)值至少在60億港幣以上。算上公司賬上現(xiàn)金、管線以及早期分子合作收入，和譽(yù)市值至少在70億港幣以上。

除此之外，2023至2024年公司的管線催化也會(huì)相對較多，包括ABSK021的III期啟動(dòng)(1H23)、后續(xù)數(shù)據(jù)讀出及潛在NDA(2024)、FGFR的數(shù)據(jù)更新，這些催化也有望進(jìn)一步推高公司的市值。

綜合來看，從本次和譽(yù)發(fā)布的數(shù)據(jù)來看，在腱鞘巨細(xì)胞瘤這一細(xì)分癌種和CSF-1R靶點(diǎn)賽道，和譽(yù)已占領(lǐng)制高點(diǎn)，Pimicotinib上市后將充分享受市場紅利。加上公司擁有共有15研發(fā)管線，其中12款產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入IND申報(bào)及更后期階段?？梢?，接下來的一年多時(shí)間內(nèi)，和譽(yù)將進(jìn)入產(chǎn)品收獲期，公司股價(jià)催化劑也將不斷涌現(xiàn);目前公司股價(jià)已進(jìn)入諸多價(jià)值投資者的擊球區(qū)，值得市場重點(diǎn)關(guān)注。