4項(xiàng)重磅臨床數(shù)據(jù)入選ASH口頭報(bào)告，亞盛醫(yī)藥-B(06855)近2個(gè)月股價(jià)漲逾80%價(jià)值凸顯

11月4日早盤，亞盛醫(yī)藥-B(06855)股價(jià)跳空高開，最高達(dá)到20.3港元，漲幅達(dá)到18%。在連續(xù)三個(gè)交易日上漲后，亞盛醫(yī)藥股價(jià)也來到了近4個(gè)月來的新高。近2個(gè)月，公司股價(jià)區(qū)間最高漲幅達(dá)到80.6%。

市場(chǎng)之所以有如此積極的反饋，在于前一日亞盛醫(yī)藥宣布，公司向第64屆美國血液學(xué)會(huì)(American Society of Hematology，ASH)年會(huì)遞交的4項(xiàng)臨床階段研究數(shù)據(jù)全部入選口頭報(bào)告，全球創(chuàng)新實(shí)力再獲驗(yàn)證。

一年一度的ASH年會(huì)是全球血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大的國際學(xué)術(shù)盛會(huì)之一，全面涵蓋了血液疾病的病因研究和治療研究。第64屆ASH年會(huì)將于2022年12月11日至14日在美國新奧爾良以線下結(jié)合線上的形式舉行。

今年，亞盛醫(yī)藥核心品種、首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品、原創(chuàng)1類新藥奧雷巴替尼(商品名：耐立克?)共有3項(xiàng)臨床進(jìn)展獲選年會(huì)口頭報(bào)告。

這是該品種的臨床進(jìn)展連續(xù)第五年入選ASH年會(huì)口頭報(bào)告，五連冠的佳績(jī)充分體現(xiàn)國際血液學(xué)界對(duì)其療效和安全性的認(rèn)可，也體現(xiàn)出奧雷巴替尼的創(chuàng)新含金量以及亞盛硬核的研發(fā)實(shí)力。

值得一提的是，耐立克?在美國慢性髓細(xì)胞白血病(CML)和費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ ALL)患者中的有效性和安全性數(shù)據(jù)為亞盛醫(yī)藥首次公布，且一經(jīng)公布即入選口頭報(bào)告。

數(shù)據(jù)顯示，耐立克?在難治性CML和Ph+ ALL患者中的有效性和耐受性良好，即使在ponatinib或asciminib耐藥的患者中，亦顯現(xiàn)出很強(qiáng)的療效。這表明耐立克?有望成為全球首個(gè)能有效克服ponatinib或asciminib耐藥的新一代BCR-ABL抑制劑。

耐立克?另外兩項(xiàng)入選口頭報(bào)告的研究分別為其治療T315I突變耐藥CML患者的關(guān)鍵II期注冊(cè)臨床研究的最新數(shù)據(jù)，和其用于中國CML耐藥患者的5年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)(I期臨床研究)，進(jìn)一步驗(yàn)證安全性和有效性。去年，耐立克?就是憑借關(guān)鍵II期注冊(cè)臨床研究的數(shù)據(jù)斬獲上市，成為中國首個(gè)且唯一獲批上市的治療攜T315I突變耐藥慢性髓細(xì)胞白血病的藥物，充分體現(xiàn)了本土創(chuàng)新、全球領(lǐng)先。

同時(shí)，公司細(xì)胞凋亡管線重要品種Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575單藥或聯(lián)合治療初治、復(fù)發(fā)或難治(R/R)慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者的全球II期臨床研究初步數(shù)據(jù)也成功獲選ASH年會(huì)口頭報(bào)告。該數(shù)據(jù)也是公司首次披露，備受國際業(yè)界和市場(chǎng)雙重期待。

作為全球第二個(gè)、國內(nèi)首個(gè)看到明確療效、并進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床階段的Bcl-2抑制劑，APG-2575在此次ASH年會(huì)口頭報(bào)告的數(shù)據(jù)體現(xiàn)了該品種在R/R CLL/SLL患者中強(qiáng)勁的單藥和聯(lián)合治療潛力。

數(shù)據(jù)顯示：APG-2575聯(lián)合acalabrutinib治療R/R CLL/SLL的客觀緩解率(ORR)達(dá)98%;APG-2575聯(lián)合利妥昔單抗治療的ORR達(dá)87%。此外， 單藥治療的研究結(jié)果和前期臨床研究結(jié)果相似，再次展現(xiàn)了APG-2575優(yōu)秀的療效和安全性;而聯(lián)合治療的研究，特別是和acalabrutinib的聯(lián)合治療的研究結(jié)果，顯示了超高的有效率。同時(shí)在腫瘤溶解綜合征(TLS)的發(fā)生率和血液學(xué)不良事件等方面，聯(lián)合治療也保持了與APG-2575單藥治療相當(dāng)?shù)某錾踩浴?/p>

亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆博士表示：“今年，亞盛醫(yī)藥共有四項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)入選ASH年會(huì)口頭報(bào)告，可謂是大豐收，我們對(duì)此感到非常激動(dòng)。

其中，耐立克?共獲三個(gè)ASH年會(huì)口頭報(bào)告，創(chuàng)下了‘五連冠’的新歷史，這是國際血液學(xué)界對(duì)該品種的巨大認(rèn)可。此次亞盛醫(yī)藥首次公布的耐立克?海外研究數(shù)據(jù)表明，該品種有望成為全球首個(gè)能有效克服ponatinib和asciminib耐藥的BCR-ABL抑制劑。這意味著耐立克?有潛力進(jìn)一步解決全球CML患者急需、改變?nèi)駽ML治療格局，這讓我們無比振奮。

此外，APG-2575取得的成績(jī)也非常亮眼。APG-2575是首個(gè)在中國進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2抑制劑，也是全球第二個(gè)、國內(nèi)首個(gè)看到明確療效、并進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床階段的Bcl-2抑制劑。此前，亞盛醫(yī)藥多次公布了該品種單藥治療R/R CLL/SLL患者的積極數(shù)據(jù)，獲業(yè)界認(rèn)可和關(guān)注。

Bcl-2抑制劑與BTK抑制劑的聯(lián)合治療前景一直備受關(guān)注與期待。而今年，APG-2575將在ASH年會(huì)上口頭報(bào)告的其首次聯(lián)合acalabrutinib/利妥昔單抗治療R/R CLL/SLL患者的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)了良好的安全性和療效，進(jìn)一步表明該品種在聯(lián)合治療領(lǐng)域具有巨大潛力和臨床價(jià)值，這令我們無比振奮。

未來，我們將進(jìn)一步加快公司在研品種在全球?qū)用娴呐R床開發(fā)。早日造福中國乃至全球的患者?！?/p>

亞盛醫(yī)藥入選2022 ASH年會(huì)口頭報(bào)告的研究摘要如下：

Olverembatinib (HQP1351) Overcomes Ponatinib Resistance in Patients with Heavily Pretreated/Refractory Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph+ ALL)

奧雷巴替尼(HQP1351)可克服既往接受過深度治療/難治性慢性髓細(xì)胞白血病(CML)和費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ ALL)患者對(duì)于Ponatinib的耐藥

展示形式：口頭報(bào)告

摘要編號(hào)：162387

分會(huì)場(chǎng)：632.慢性髓細(xì)胞白血?。号R床及流行病學(xué)進(jìn)展：新型藥物

Session: 632. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical and Epidemiological: Novel Agents

l報(bào)告時(shí)間：美國東部時(shí)間2022年12月10日，星期六，上午10:15 /北京時(shí)間2022年12月10日，星期六，晚上11:15

Time: Saturday, December 10, 2022, 10:15 AM (Eastern Time) / Saturday, December 10, 2022, 11:15 PM (Beijing Time)

核心要點(diǎn)：

奧雷巴替尼是一種新型的第三代BCR-ABL1 TKI，對(duì) CML 和 Ph+ ALL 具有抗腫瘤活性，且耐受性良好。

這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究首次報(bào)告了奧雷巴替尼在中國以外的CML和Ph+ ALL患者中的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特征。這些患者至少對(duì)2種BCR-ABL1抑制劑耐藥或不耐受，其中包括ponatinib和asciminib;但攜帶T315I突變的患者既往治療線數(shù)不受限制?；颊咭?：3：2的比例隨機(jī)分配到奧雷巴替尼30、40或50mg 的試驗(yàn)組中，采用隔日給藥(QOD)的方式，28天為一個(gè)治療周期。

共有30例患者入組，其中包括CML-CP患者 23例，CML-AP患者4例，CML急變期(-BP)患者2例，Ph+ ALL 患者1例。他們的中位(范圍)治療持續(xù)時(shí)間為4.8(0.03-21.29)個(gè)月，從診斷為CML或Ph+ ALL到開始使用奧雷巴替尼治療的中位(范圍)時(shí)間為7.0(1.5-24.0)年。半數(shù)(15/30)患者為男性，中位(范圍)年齡為47.0(21.0-74.0)歲。在這些患者中，分別有1(3.3%)、7(23.3%)、8(26.7%)和9(30.0%)例患者曾經(jīng)接受過2、3、4和≥5種TKI治療;共有21例(70.0%)的患者曾經(jīng)接受過第三代TKI ponatinib治療，其中耐藥17例(81.0%)，不耐受4例(19.0%);共有5例(16.7%)患者曾經(jīng)使用過asciminib;共有12例(40.0%)患者伴有T315I 突變;共有13例患者(43.3%)有高血壓。

安全性：奧雷巴替尼的耐受性良好，22例(73.3%)患者經(jīng)歷了任何級(jí)別的治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAE)，其發(fā)生率呈劑量依賴性。大多數(shù)非血液學(xué)TRAE為 1/2級(jí);常見的3/4級(jí)血液學(xué)TRAE包括血小板減少癥(7/30;23.3%)、中性粒細(xì)胞減少(5/30;16.7%)和白血球減少癥(4/30;13.3%)。在所有30例患者中，有11例(36.7%)出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)，其中6例(20.0%)被認(rèn)為與奧雷巴替尼相關(guān)并有1例(3.3%)中斷治療。來自50 mg劑量組的一例CML-AP患者死于疾病進(jìn)展(PD)。

初步療效：奧雷巴替尼在CML和Ph+ ALL患者中具有強(qiáng)效的抗白血病活性。在21例療效可評(píng)估的患者中，10/17例(58.8%)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR);9/21(42.9%)的患者獲得主要分子反應(yīng)(MMR)。奧雷巴替尼對(duì)T315I突變的患者(62.5%，CCyR;50%, MMR)和不伴有T315I突變的患者(55.6%，CCyR;38.5%，MMR)都有效，其有效性并未因先前使用過ponatinib或asciminib而受到影響。對(duì)ponatinib耐藥的患者中有5/9例(55.6%)獲得CCyR，6/11例(54.5%)獲得了MMR。使用過asciminib的5例患者中有4 例獲得緩解。PK分析表明，奧雷巴替尼的血漿暴露量從30到50mg QOD呈劑量比例增加，中國和美國CML患者群體的血漿暴露量相當(dāng)。

結(jié)論：奧雷巴替尼在難治性CML和Ph+ ALL患者中具有良好的有效性和耐受性。即使在ponatinib或asciminib耐藥或有T315I 突變的患者中，其也顯示出很強(qiáng)的療效。該研究證實(shí)，奧雷巴替尼是CML和Ph+ ALL患者的一種潛在治療選擇，包括那些ponatinib治療失敗或T315I突變的患者。

Updated Results of Pivotal Phase 2 Trials of Olverembatinib (HQP1351) in Patients (Pts) with Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)-Resistant Chronic- and Accelerated-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP and CML-AP) with T315I Mutation

奧雷巴替尼(HQP1351)治療酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥的T315I突變慢性髓細(xì)胞白血病慢性期和加速期(CML-CP和CML-AP)患者的關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)最新結(jié)果

展示形式：口頭展示

摘要編號(hào)：170698

分會(huì)場(chǎng)：632. 慢性髓細(xì)胞白血病：臨床及流行病學(xué)進(jìn)展：新型藥物

Session: 632. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical and Epidemiological: Novel Agents

報(bào)告時(shí)間：美國東部時(shí)間2022年12月10日，星期六，上午10:30/北京時(shí)間2022年12月10日，星期六，晚上11:30

Time: Saturday, December 10, 2022, 10:30 AM (Eastern Time) / Saturday, December 10, 2022, 11:30 PM (Beijing Time)

核心要點(diǎn)：

T315I突變可產(chǎn)生高度的耐藥性，對(duì)第一代和第二代TKIs都具有高度耐藥性。奧雷巴替尼是一種新型的具有口服活性的第三代BCR-ABL1 抑制劑，在I期試驗(yàn)結(jié)果良好的基礎(chǔ)上，開展了HQP1351-CC-201和HQP1351-CC-202兩個(gè)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，研究數(shù)據(jù)顯示在伴隨T315I突變的CML-CP以及CML-AP的患者治療中，奧雷巴替尼表現(xiàn)出很強(qiáng)的療效以及良好的耐受性。

HQP1351-CC-201研究(CML-CP)

截止到2022年4月30日，共有41名患者入組，其中21名(51.2%)為男性，中位(范圍)年齡為47(22-70)歲，從診斷為CML到首次服用奧雷巴替尼的中位時(shí)間為5.31(0.6-23.2)年，32名(78.1%)患者既往接受過≥2種TKIs。中位(范圍)治療時(shí)間為32.7(3.1-36.7)個(gè)月。

初步療效：100%的CML-CP患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)(31/31，其他10名患者在基線時(shí)即為CHR)，34/41(82.9%)獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR)，29/41 (70.7%)獲得 CCyR，24/41 (58.5%)獲得MMR。獲得CHR的中位時(shí)間為1個(gè)月(95% CI：1.0-1.9)，獲得MCyR的中位時(shí)間為2.8個(gè)月(95% CI：2.8-5.6)，獲得MMR的中位時(shí)間為6.5個(gè)月(95% CI：2.8至未達(dá)到[NR])。36個(gè)月時(shí)的無進(jìn)展生存率(PFS)為86.3%(95% CI：70.2%-94.1%)，總生存率(OS)為95.1%(95% CI：81.9%-98.8%)。共有5名患者因PD退出，4名患者因不耐受退出，3名患者同意退出，2名患者因其他原因退出。

安全性：常見的TRAE(所有級(jí)別;3-4級(jí);SAEs)依次為血小板減少癥(70.7%;48.8%;7.3%)、貧血(70.7%;31.7%;2.4%)、白血球減少癥(51.2%;14.6%;0)、中性粒細(xì)胞減少癥(41.4%;21.9%;0)。常見非血液學(xué)TRAE(所有分級(jí); 3-4級(jí))包括皮膚色素沉著(56.1%;0%)和肌酸激酶升高(56.1%;19.5%)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高(43.9%;2.4%)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高(36.6%;0)。

HQP1351-CC-202研究(CML-AP)

截止到2022年4月30日，共有23名患者入組，其中18名(78.3%)為男性，中位(范圍)年齡為41(21-74)歲，患者從診斷為CML到首次使用奧雷巴替尼治療的時(shí)間為4.96(0.4-10.2)年，19名(82.6%)患者既往接受≥2種TKIs。中位(范圍)治療時(shí)間為19.7 (1.4-36.4)個(gè)月。

初步療效：共有18(78.3%)例患者獲得主要血液學(xué)反應(yīng)(MaHR)(73.9% CHR和4.4%無白血病證據(jù)[NEL]);12(52.2%)例患者獲得MCyR;12(52.2%)例患者獲得CCyR;11(47.8%)例患者獲得MMR。獲得MaHR的中位時(shí)間為2.8個(gè)月(95% CI：1.0-4.7);獲得MCyR的中位時(shí)間為5.6個(gè)月(95% CI：2.00-NR);獲得MMR的中位時(shí)間為13.1個(gè)月(95% CI：5.6-22.4)。36個(gè)月時(shí)，PFS率為57.1%(95% CI：33.3%-75.1%)，OS率為69.6%(95% CI：46.6%-84.2%)。6例患者因PD退出，4例患者不耐受， 1例患者有其他原因，2例患者死亡。

安全性：常見的TRAE(所有級(jí)別;G3-4;SAEs)包括血小板減少癥(78.3%;56.5%;17.4%)、貧血(69.6%;34.8%;13.0%)、白血球減少癥(56.5%;30.4%;0)、中性粒細(xì)胞減少癥(26.1%;26.1%;0);常見的非血液學(xué)不良事件包括皮膚色素沉著(69.6%)、低鈣血癥(52.2%)、蛋白尿(56.5%)、高甘油三酯血癥(60.9%)、高磷血癥(47.8%)、高尿酸血癥(26.1%)和關(guān)節(jié)痛(34.8%)，其中以1-2級(jí)居多。

結(jié)論：奧雷巴替尼對(duì)TKI耐藥且伴有T315I突變的CML-CP和CML-AP患者具有良好的有效性和耐受性?；谶@些關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的結(jié)果，中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥品審評(píng)中心(CDE)已于2021年11月附條件批準(zhǔn)奧雷巴替尼上市。

A Five-Year Follow-up on Safety and Efficacy of Olverembatinib (HQP1351), a Novel Third-Generation BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI), in Patients with TKI-Resistant Chronic Myeloid Leukemia (CML) in China

新型第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑(TKI) 奧雷巴替尼(HQP1351)在中國TKI耐藥慢性髓細(xì)胞白血病(CML)患者中的5年安全性和有效性隨訪數(shù)據(jù)

展示形式：口頭報(bào)告

摘要編號(hào)：170868

分會(huì)場(chǎng)：632. 慢性髓細(xì)胞白血?。号R床及流行病學(xué)進(jìn)展：新型藥物

Session: 632. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical and Epidemiological: Novel Agents

時(shí)間：美國東部時(shí)間2022年12月10日，星期六，上午10:00/北京時(shí)間2022年12月10日，星期六，晚上11:00

Time: Saturday, December 10, 2022, 10:00 AM (Eastern Time) / Saturday, December 10, 2022, 11:00 PM (Beijing Time)

核心要點(diǎn)：

這項(xiàng)在中國進(jìn)行的開放性、多中心的I期臨床試驗(yàn)評(píng)估了奧雷巴替尼在成年CML-CP或CML-AP患者中的安全性和有效性5年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。符合條件的患者包括對(duì)第一代或第二代TKIs耐藥或不耐受的CML-CP或CML-AP患者。奧雷巴替尼的使用方式為口服、QOD、28天為一個(gè)周期，共有范圍從1至60mg的11個(gè)劑量組。

從2016年10月26日至2022年4月30日(數(shù)據(jù)截止日期)，101例CML-CP(n=86)和CML-AP(n=15)患者入組并接受了奧雷巴替尼治療。中位治療時(shí)間為44.7(1.2-63.1)個(gè)月。71例(70.3%)患者為男性，中位年齡為40歲(范圍20-64歲)，從診斷到首次接受奧雷巴替尼治療的中位(范圍)時(shí)間為6.0年(0.3-15.2年)。84例(83.2%)患者接受了≥2種TKI治療，63例(62.4%)患者攜帶T315I突變。在基線時(shí)，12例(11.9%)患者檢測(cè)到復(fù)合突變，其中8例(66.7%)攜帶BCR-ABL1T315I突變。共有20例(19.9%)患者有2(n=13)或≥3(n=7)種突變。截至數(shù)據(jù)截止日期，101例患者中72例(71.3%)繼續(xù)治療，28例(21例CML-CP和7例CML-AP)因疾病進(jìn)展、不耐受或其他原因停止治療。累積藥物暴露的中位劑量數(shù)(范圍)為20,175(660-34,395)mg。101例患者中，79例(78.2%)治療>3年，21例(20.8%)治療>4年，3例(3.0%)治療>5年。

初步療效：在可評(píng)估的CML-CP患者中，100%的患者獲得了CHR，80%獲得了MCyR，71.3%獲得CCyR，55.3%獲得MMR;在可評(píng)估的CML-AP患者中，CHR占85.7%，MCyR、CCyR和MMR各占40%。在可評(píng)估的T315I突變患者中，CMP-CP患者的CHR為100%，MCyR為83.7%，MMR為73.1%;CML-AP患者的CHR為80.0%，MCyR和MMR各為54.5%。CML-CP患者48個(gè)月的PFS率為85.6%(95% CI：70.6%-93.3%);CML-AP患者48個(gè)月的PFS率為50.0%(95% CI：22.9%-72.2%); 奧雷巴替尼在復(fù)合突變的CML患者中表現(xiàn)出顯著的療效。12例經(jīng)新一代基因測(cè)序技術(shù)確認(rèn)攜帶復(fù)合突變的患者中，7例(58.0%)達(dá)到MMR;3(25.0%)例達(dá)到MR4.5。截止到最后一次隨訪時(shí)，3例患者進(jìn)展到CML-AP或CML-BP并死亡，7例仍在接受奧雷巴替尼治療，其中1例獲得MMR，CHR、CCyR和MR4.5各2例。

安全性：大多數(shù)TRAE為1級(jí)或2級(jí)。最常見的非血液學(xué)不良事件為(多為1級(jí)或2級(jí))皮膚色素沉著(85.1%);≥3級(jí)非血液學(xué)AEs包括高甘油三酯血癥(10.9%)、發(fā)熱(6.9%)和蛋白尿(6.9%)。最常見的血液學(xué)相關(guān)不良事件為血小板減少癥，在79例(78.2%)患者中發(fā)生，其中52例(51.5%)≥3級(jí)和7例(6.9%)SAE;21例(20.8%)白血球減少癥≥3級(jí)，無SAE;17例(16.8%)貧血≥3級(jí)，4例(4.0%)SAE。

結(jié)論：這項(xiàng)首次在人體實(shí)驗(yàn)的5年隨訪結(jié)果顯示，奧雷巴替尼在前期接受過重度治療的CML患者中具有持久療效和良好的耐受性。

Lisaftoclax (APG-2575) Safety and Activity As Monotherapy or Combined with Acalabrutinib or Rituximab in Patients (pts) with Treatment-Na?ve, Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL): Initial Data from a Phase 2 Global Study

Lisaftoclax(APG-2575)單藥或與Acalabrutinib/利妥昔單抗聯(lián)合治療在初治、復(fù)發(fā)或難治的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(R/R CLL/SLL)患者中的安全性和抗腫瘤活性：來自一項(xiàng)II期全球性臨床研究的初步數(shù)據(jù)

展示形式：口頭報(bào)告

摘要編號(hào)：160386

分會(huì)場(chǎng)：642.慢性淋巴細(xì)胞白血?。号R床及流行病學(xué)：在研藥物和新冠病毒感染

報(bào)告時(shí)間：美國東部時(shí)間2022年12月12日，星期一，下午5:15/北京時(shí)間2022年12月13日，星期二，早上6:15

核心要點(diǎn)：

APG-2575是一種特異性Bcl-2抑制劑，在R/R CLL/SLL患者中具有活性，包括經(jīng)BTKi治療后疾病進(jìn)展(PD)且伴有del(17p)的患者。這是APG-2575聯(lián)合acalabrutinib或利妥昔單抗用于R/R CLL/SLL患者的數(shù)據(jù)首次報(bào)告。

患者每天單獨(dú)口服APG-2575(400mg，600mg和800mg)或與acalabrutinib/利妥昔單抗聯(lián)用6個(gè)周期，每28天為一周期。主要目的為確定II期研究推薦劑量(RP2D)、安全性和有效性，包括APG-2575單藥及聯(lián)合acalabrutinib或利妥昔單抗的ORR。在監(jiān)測(cè)腫瘤溶解綜合征(TLS)前提下，患者采用每天梯度遞增給藥的方式，4-6天后可達(dá)到最終目標(biāo)劑量：第1天(D1)20mg，D2 50mg，D3 100mg，D4 200mg，D5 400mg。隨后第1周期第1天(C1D1)APG-2575 的目標(biāo)劑量為400、600或800mg。聯(lián)合治療組中的患者在完成梯度遞增給藥達(dá)到目標(biāo)劑量后，繼續(xù)接受額外7天的APG-2575先導(dǎo)治療，然后在C1D8時(shí)加入acalabrutinib/利妥昔單抗，直至PD或者觀察到不可耐受的毒性。

截止2022年7月4日，共入組141例患者。中位年齡62歲(18-80)。98例(70%)為男性，125例(89%)患者的東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分為0-1分，15例(11%)為2分。既往中位治療線數(shù)為2線(1-15)。17例(12%)患者既往使用過BTKi(n=15)和/或venetoclax(n=3)治療出現(xiàn)PD。聯(lián)合組中(n=95)，其中TP53突變或伴del(17p)有39例(41%)，del(11q)有27例(28%)，IGHV未突變有36例(38%)，IGHV突變有14例(15%)，47%未知。中位使用APG-2575 10(0-30)個(gè)周期，包括單藥組16.5個(gè)周期，利妥昔單抗聯(lián)合組9(1-15)個(gè)周期，acalabrutinib聯(lián)合組7(0-18)個(gè)周期。3例(2%)基線存在巨大腫塊的患者報(bào)告TLS(2例臨床，1例實(shí)驗(yàn)室)，2例臨床TLS的患者最終均完全恢復(fù)。聯(lián)合組中，C1D8加入acalabrutinib/利妥昔單抗后，未觀察到任何TLS發(fā)生。

安全性：常見的(>5%)任何級(jí)別的不良反應(yīng)(AE)包括：粒細(xì)胞減少(30%，3/4級(jí)為26%)，新冠病毒感染(26%)，貧血(24%，3/4級(jí)為12%)，腹瀉(20%)，血小板減少(17%，3/4級(jí)為5%)，高尿酸血癥或發(fā)熱(各9%)，惡心、頭痛或疲勞(各占8%)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平升高(7%)，高磷血癥(6%);肌酐升高(6%)。首次3級(jí)及以上的血細(xì)胞減少發(fā)生在梯度遞增或C1期間，罕見于C2(n=3 [2%])之后。13%患者在生長(zhǎng)因子支持下≥3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少的不良事件可控。未觀察到劑量限制毒性(DLT)。聯(lián)合治療組中未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用。

初步療效：56%的患者在每天梯度遞增給藥結(jié)束后，淋巴細(xì)胞迅速恢復(fù)至正常水平。單藥組中，患者的ORR達(dá)65%(43例);acalabrutinib聯(lián)合組中，患者的ORR達(dá)98%(53例)，利妥昔單抗聯(lián)合組中，患者的ORR達(dá)87%(23例)。

結(jié)論：在初治及R/RCLL/SLL患者中，每日梯度劑量遞增給藥的情況下，APG-2575單藥或與acalabrutinib/利妥昔單抗聯(lián)合治療的安全性可控，并展示出了優(yōu)異的早期療效。