現(xiàn)貨型CAR-T敗走麥城，細(xì)胞治療如何打破“未來(lái)可期”的魔咒？

今年5月和6月，一家名叫Caribou的公司僅憑一己之力將CAR-T兩度送上了全球醫(yī)學(xué)界的熱搜。

5月12日，Caribou公布了其核心產(chǎn)品基于CRISPR基因編輯的現(xiàn)貨型CAR-T療法CB-010的首個(gè)人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品在治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的1期臨床試驗(yàn)中效果積極：在可評(píng)估的5名患者中，總緩解率(ORR)達(dá)100%，完全緩解率(CR)達(dá)80%。

通用型CAR-T的優(yōu)點(diǎn)一向被全球?qū)W界所重視，其易批量生產(chǎn)、耗時(shí)更少且能夠解決自體細(xì)胞療法多種局限的優(yōu)勢(shì)有望成為未來(lái)CAR-T產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)擴(kuò)容的關(guān)鍵。而Caribou的這項(xiàng)數(shù)據(jù)似乎補(bǔ)齊了通用型CAR-T在有效性上的最后一塊短板，通用型CAR-T的曙光就在眼前。

然而，事情遠(yuǎn)沒(méi)有那么簡(jiǎn)單。6月10日的歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)(EHA)大會(huì)上，Caribou公布了其后續(xù)的隨訪數(shù)據(jù)：接受上述現(xiàn)貨型CAR-T細(xì)胞治療的患者在治療后6個(gè)月內(nèi)癌癥復(fù)發(fā)。

期望有多大，失望就有多大。消息一出，Caribou股價(jià)在兩個(gè)交易日內(nèi)暴跌逾40%，甚至牽連了包括Allogene(ALLO.US)、CRISPR Therapeutics(CRSP.US)和Precision(DTIL.US)等通用型CAR-T研發(fā)同行，三家公司6月10日股價(jià)均出現(xiàn)6-10%的跌幅。

然而有一家通用型CAR-T研發(fā)公司例外，這便是中概股亙喜生物(GRCL.US)。6月10日，公司收漲4.76%，14日內(nèi)公司股價(jià)區(qū)間最高漲幅達(dá)76.33%。

差異化優(yōu)勢(shì)獲短期青睞，長(zhǎng)期價(jià)值依然存疑

亙喜生物之所以能在市場(chǎng)質(zhì)疑通用型CAR-T有效性的風(fēng)暴中“幸存”，在于其通用型CAR-T產(chǎn)品與上述各產(chǎn)品存在的差異化優(yōu)勢(shì)。

在4月12日的AACR年會(huì)上，亙喜生物CD19/CD7雙靶向同種異體CAR-T候選產(chǎn)品GC502的早期數(shù)據(jù)首次公布。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，相較于自體CAR-T療法，通用型CAR-T的難關(guān)主要集中在宿主與藥物相互間的排異性。因此，如何解決移植物抗宿主病(GvHD)以及宿主抗移植物排斥反應(yīng)(HvG)是異體療法長(zhǎng)久以來(lái)的主要挑戰(zhàn)。

對(duì)于GvHD，目前包括CRISPR Therapeutics在內(nèi)的多數(shù)企業(yè)都是利用CRISPR/Cas技術(shù)敲除T細(xì)胞中的內(nèi)源性T細(xì)胞受體(TCR)，防止CAR-T攻擊宿主。因?yàn)楸绕鹪缙谶\(yùn)用的ZFN和TALEN技術(shù)，CRISPR/Cas技術(shù)有簡(jiǎn)單、高效、易于編程等優(yōu)勢(shì)，并可通過(guò)添加多個(gè)向?qū)NA實(shí)現(xiàn)多重編輯。

而解決HvG，目前大多數(shù)企業(yè)也是通過(guò)敲除其它可能引發(fā)宿主免疫排斥的蛋白，防止被宿主細(xì)胞清除，但該方案對(duì)敲除后的影響尚存不確定性。

相較之下，亙喜生物則采用自研的創(chuàng)新型雙靶向CAR結(jié)構(gòu)來(lái)減少宿主抗移植物排斥反應(yīng)(HvG)?；诖瞬町惢O(shè)計(jì)，亙喜生物GC502不僅在CRS等安全性上高于大多數(shù)同賽道產(chǎn)品(尤其是接受GC502配方B的兩位患者均只有2級(jí)CRS)，還表現(xiàn)出不輸自體CAR-T的療效。

正是由于其體現(xiàn)出的差異化優(yōu)勢(shì)，因此在Caribou出現(xiàn)“暴雷”的情況下，亙喜生物股價(jià)依舊能保持堅(jiān)挺，且在此后持續(xù)高漲。然而短期的市場(chǎng)青睞并不意味著亙喜生物能在往后高枕無(wú)憂坐等股價(jià)起飛。

亙喜生物的價(jià)值痛點(diǎn)與眾多CAR-T研發(fā)企業(yè)一樣，在于其如何實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期且持續(xù)的盈利。

數(shù)據(jù)顯示，目前全球范圍內(nèi)已上市的8款CAR-T療法定價(jià)均超百萬(wàn)，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)治療的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。以2021年的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)為例，這些產(chǎn)品的銷(xiāo)售額均未超過(guò)10億美元。國(guó)內(nèi)上市的兩款CAR-T的銷(xiāo)售額甚至低于1億元。

當(dāng)然其中部分原因在于以上CAR-T產(chǎn)品的售價(jià)高昂。相較之下，采用通用型CAR-T制備方式的亙喜生物GC502未來(lái)或有一戰(zhàn)之力。但除此之外，亙喜生物需要面對(duì)的問(wèn)題還有適應(yīng)癥患者市場(chǎng)規(guī)模小的問(wèn)題。

數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)每年新增淋巴瘤患者約10萬(wàn)人，大B細(xì)胞淋巴瘤患者人數(shù)約2-3萬(wàn)人，而復(fù)發(fā)或難治性、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤僅1萬(wàn)人(遠(yuǎn)低于肺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域)。

更低的產(chǎn)品售價(jià)或幫助亙喜生物未來(lái)更深入的開(kāi)拓市場(chǎng)，但單一適應(yīng)癥市場(chǎng)規(guī)模有限或?qū)⒊蔀槠涫杖胩岣叩淖畲笃款i，未來(lái)其所獲營(yíng)收能否覆蓋研發(fā)等一系列費(fèi)用甚至都是一個(gè)未知數(shù)。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，今年Q1季度，亙喜生物歸屬于普通股股東凈虧損達(dá)1.58億元(人民幣，下同)，較上年同期凈虧損9970萬(wàn)元進(jìn)一步擴(kuò)大。一季度，公司研發(fā)支出為1.22億元，上年同期為6540萬(wàn)元。增加的主要原因是研究、開(kāi)發(fā)和臨床試驗(yàn)支出增加，以及員工人數(shù)增加導(dǎo)致工資和人事費(fèi)用增加，以及設(shè)施相關(guān)費(fèi)用增加。

對(duì)于CAR-T研發(fā)企業(yè)而言，開(kāi)源顯然比節(jié)流更重要，而開(kāi)源的關(guān)鍵則在于擴(kuò)展產(chǎn)品適應(yīng)癥，只有實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)的進(jìn)一步擴(kuò)容，通用型CAR-T技術(shù)降低產(chǎn)品價(jià)格的屬性才更能顯示其應(yīng)有的商業(yè)價(jià)值。而這個(gè)適應(yīng)癥擴(kuò)展方向，顯然是實(shí)體瘤領(lǐng)域。

CAR-T投資的最優(yōu)解尚未出現(xiàn)

目前在中國(guó)，每年新增腫瘤發(fā)病人數(shù)約400萬(wàn)人，死亡人數(shù)約233.8萬(wàn)人。近10多年來(lái)，惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅，而其中90%為實(shí)體腫瘤。所以，面對(duì)巨大而迫切的未滿足需求，未來(lái)國(guó)內(nèi)細(xì)胞免疫治療的發(fā)展方向或?qū)⑾驅(qū)嶓w瘤治療市場(chǎng)傾斜。

實(shí)體瘤顯然也是亙喜生物的發(fā)力方向。在其Q1財(cái)報(bào)中提到公司正在研發(fā)第二代針對(duì)實(shí)體瘤的增強(qiáng)型CAR-T細(xì)胞療法SMART CART平臺(tái)。不過(guò)這個(gè)進(jìn)度顯然不如那些已在實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)域捷足先登的企業(yè)，例如港股上市的科濟(jì)藥業(yè)-B(02171)。

目前全球多數(shù)CAR-T研發(fā)企業(yè)扎堆血液瘤治療領(lǐng)域的原因很大程度上是因?yàn)闆](méi)有找到實(shí)體瘤治療的突破手段。

一方面，實(shí)體瘤的異質(zhì)性一定程度上決定了其很難找到僅在癌細(xì)胞上高表達(dá)的抗原;另一方面，腫瘤微環(huán)境會(huì)抑制T細(xì)胞活性，外加CAR-T細(xì)胞不能有效地運(yùn)輸?shù)綄?shí)體瘤塊中心的特性也讓CAR-T涉足實(shí)體瘤治療困難重重。

科濟(jì)藥業(yè)的優(yōu)勢(shì)便在于，在尚無(wú)針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T產(chǎn)品上市的當(dāng)下，其CT041是全球首個(gè)且唯一進(jìn)入到確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)的實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，具有一定的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

今年6月，在美國(guó)ASCO年會(huì)上，科濟(jì)藥業(yè)CTO41的研究結(jié)果顯示，在胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者的分組中，CTO41客觀緩解率(ORR)為60%，其中1例患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解(CR)。此外，在80%(4/5)的疾病穩(wěn)定(4例胰腺癌患者)患者中觀察到了腫瘤的縮小。中位緩解持續(xù)時(shí)間(mDOR)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)尚未達(dá)到。

然而，即便科濟(jì)藥業(yè)在細(xì)胞治療實(shí)體瘤領(lǐng)域表現(xiàn)出眾，但其仍然不是目前CAR-T投資的最優(yōu)解。

首先，正如上文提到，縮短生產(chǎn)時(shí)間、降低成本，提升可及性是細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化發(fā)展亟待解決的問(wèn)題，但一直以來(lái)科濟(jì)藥業(yè)在此方面的研發(fā)便有所欠缺。

無(wú)論從財(cái)報(bào)還是此前的招股書(shū)，投資者可以清晰看到，目前科濟(jì)藥業(yè)的研發(fā)重心主要還是放在CT053、CT041等具有一定成熟技術(shù)的產(chǎn)品上，也就是說(shuō)推動(dòng)核心產(chǎn)品商業(yè)化是其主要目標(biāo)。相較之下，譬如實(shí)體瘤增強(qiáng)型CycloCAR-T、通用型CAR-T療法等產(chǎn)品研發(fā)則尚處臨床前研究階段。

這也就意味著，雖然科濟(jì)藥業(yè)手握不錯(cuò)的實(shí)體瘤治療產(chǎn)品，但受限于制備成本等因素，待產(chǎn)品上市后，公司產(chǎn)品售價(jià)也或?qū)⒊蔀槠溥M(jìn)一步市場(chǎng)拓展的“拖油瓶”。

另外，實(shí)體瘤細(xì)胞治療的高門(mén)檻同樣也意味著高投入。根據(jù)科濟(jì)藥業(yè)發(fā)布的2021財(cái)年年報(bào)，公司2021年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入2581.30萬(wàn)元，但歸屬母公司凈虧損高達(dá)47.44億元，虧損同比擴(kuò)大345.88%。

科濟(jì)藥業(yè)之所以出現(xiàn)大幅虧損，原因在于其當(dāng)期出現(xiàn)了巨額的公允價(jià)值變動(dòng)損益，不影響其當(dāng)期經(jīng)營(yíng)情況，實(shí)際上公司的當(dāng)期經(jīng)營(yíng)性虧損為5.96億元。此外，截至2021年，科濟(jì)藥業(yè)現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物以及短期投資為30.07億元，但其中當(dāng)期現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物僅為6.91億元。若待公司核心產(chǎn)品上市，其收入能否覆蓋研發(fā)費(fèi)用等巨額支出還是一個(gè)未知數(shù)。

顯然，“通用型細(xì)胞療法”與“實(shí)體瘤細(xì)胞療法”已成為未來(lái)細(xì)胞治療行業(yè)的未來(lái)重要發(fā)展方向。亙喜生物和科濟(jì)藥業(yè)顯現(xiàn)出了本土企業(yè)在各自研發(fā)方向上的建樹(shù)。但不可否認(rèn)的是，目前包括產(chǎn)品已上市的CAR-T研發(fā)企業(yè)在內(nèi)，全球范圍內(nèi)尚無(wú)一家企業(yè)能夠完美解決CAR-T賽道生產(chǎn)成本和市場(chǎng)可及性的雙重問(wèn)題，尋找該賽道的投資最優(yōu)解仍任重道遠(yuǎn)。