康方生物-B（09926）：股價(jià)跌超8成，雙抗或?qū)⒅匮軵D-1的“悲劇”？

自2021年3月，PD-1醫(yī)保談判價(jià)格下降約85%起，幾乎所有的創(chuàng)新藥企股價(jià)都出現(xiàn)了崩塌，PD-1相關(guān)的企業(yè)，股價(jià)跌幅更大。自高點(diǎn)以來(lái)，恒瑞醫(yī)藥(600276.SH)、信達(dá)生物(01801)股價(jià)跌幅超7成，而素有國(guó)內(nèi)雙抗龍頭企業(yè)的康方生物-B(09926)跌幅超8成，只因PD-1是其首款商業(yè)化產(chǎn)品，頗有因PD-1引火上身的意味。

跌落神壇的PD-1

2014年，默沙東和BMS成功將PD-1推出市場(chǎng)。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步臨床試驗(yàn)，PD-1制劑還對(duì)黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、腎癌、頭頸癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的實(shí)體瘤等均有明顯療效。

憑借“普適性”、“低毒性”、“長(zhǎng)效性”三大特點(diǎn)，PD-1成為各大腫瘤治療基石，其市場(chǎng)規(guī)模也得以快速飛升。

智通財(cái)經(jīng)APP看到，從銷售收入上看，PD-1/PD-L1銷量飛速增長(zhǎng)，2014年至2020年，全球銷售收入從0.61億美元增長(zhǎng)至275.73億美元。與此同時(shí)，最先獲批的K藥與BMS 的 O藥(納武利尤單抗)占據(jù)了絕大部分的市場(chǎng)份額，2020年K藥銷售額占比52%，O藥銷售額占比25%。

K藥和O藥的成功，引得國(guó)內(nèi)一眾生物制藥企業(yè)爭(zhēng)相“模仿”。

截至目前，國(guó)內(nèi)有超30余家企業(yè)參與了PD-1/PD-L1領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)，上市的有8款PD-1單抗(2進(jìn)口+6國(guó)產(chǎn))和4款PD-L1單抗(2進(jìn)口+2國(guó)產(chǎn))。

正在進(jìn)行臨床以及申報(bào)臨床后等待批準(zhǔn)的更是高達(dá)18家和9家。

2021年醫(yī)保談判后，君實(shí)生物(01877)的特瑞普利、百濟(jì)神州的替雷利珠、信達(dá)生物的信迪利、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠均成功納入醫(yī)保，談判后的最新年費(fèi)用在3.5~5萬(wàn)元之間，醫(yī)保支付后患者承擔(dān)的費(fèi)用更低;而進(jìn)口產(chǎn)品在贈(zèng)藥后的費(fèi)用仍在10萬(wàn)元以上，主要針對(duì)高端自費(fèi)市場(chǎng)。

都說(shuō)進(jìn)醫(yī)保是“以價(jià)換量”，國(guó)產(chǎn)的PD-1市場(chǎng)份額確實(shí)得到了相應(yīng)的提升，但是大幅降價(jià)后，企業(yè)也只是增收不增利。以君實(shí)生物為例，2021年公司的PD-1價(jià)格下降60%獲得進(jìn)入醫(yī)保談判資格，價(jià)格的大幅下降，公司的營(yíng)收確實(shí)得到快速增長(zhǎng)，全年實(shí)現(xiàn)40.25億元的營(yíng)收，同比增長(zhǎng)152.36%，但歸母公司凈利潤(rùn)卻為虧損7.21億元，同比下降56.8%。其PD-1全年實(shí)現(xiàn)4.12億元，較2020年同比下降59%，銷量也僅增長(zhǎng)17%。對(duì)此公司的解釋是因?yàn)樘厝鹌绽麊慰惯M(jìn)入醫(yī)保后終端價(jià)格下降超過(guò)60%，期內(nèi)補(bǔ)償了經(jīng)銷商的庫(kù)存差價(jià)，因此綜合收入減少約59%。

作為后續(xù)上市的PD-1選手，為了換市場(chǎng)，康方生物的派安普利單抗采用“2+1，2+PD”的贈(zèng)藥政策，患者用藥至疾病進(jìn)展的費(fèi)用為3.9萬(wàn)元，年費(fèi)用逼近已進(jìn)醫(yī)保的信迪利單抗，并且靠著正大天晴給力的銷售渠道，自2021年8月末開(kāi)始銷售以來(lái)，一個(gè)季度便達(dá)成產(chǎn)品銷售額2.12億元。

為了拿市場(chǎng)，國(guó)產(chǎn)的PD-1可謂是“卷”出了天際。2022年將再次進(jìn)行醫(yī)保談判，去年底新增的康方以及譽(yù)衡藥業(yè)也有望參與到這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)，而尚未進(jìn)入醫(yī)保的康方生物價(jià)格已經(jīng)降至4萬(wàn)以內(nèi)，醫(yī)保談判也將更加激烈。東吳證券預(yù)計(jì)今年P(guān)D-1或降價(jià)至3.5萬(wàn)元/年的水平，甚至可能低至3萬(wàn)元，PD-1市場(chǎng)空間從千億規(guī)模大幅萎縮至300億元左右。

除了醫(yī)保談判壓價(jià)以外，大批量上市的PD-1也存在集采的風(fēng)險(xiǎn)。目前已有生物制藥產(chǎn)品被納入集采的經(jīng)驗(yàn)，如胰島素，不難看出隨著更多的PD-1產(chǎn)品獲批上市，集采降價(jià)也箭在弦上。集采的威力，自是不言而喻，或許這也是PD-1跌下神壇的重要原因之一。

值得一提的是，派安普利單抗是康方生物的首款商業(yè)化產(chǎn)品，被用于治療三線的r/rcHL，3L NPC和1L sqNSCLC兩個(gè)適應(yīng)癥也已經(jīng)在中國(guó)提交注冊(cè)申請(qǐng)，預(yù)計(jì)將在2022年獲批上市;3L NPC適應(yīng)癥同時(shí)向美國(guó)FDA提交了上市申請(qǐng)。

作為三線用藥，康方生物自然需要更多方的擴(kuò)展商業(yè)銷售渠道。除了有正大天晴扎實(shí)的銷售渠道以及自建的500多名商業(yè)團(tuán)隊(duì)外，為了進(jìn)一步強(qiáng)化公司的商業(yè)渠道，今年以來(lái)，康方生物先后與多寧生物、湖南省腫瘤醫(yī)院、華潤(rùn)醫(yī)藥以及廣州醫(yī)藥達(dá)成戰(zhàn)略協(xié)議。

不過(guò)面對(duì)大幅縮水且競(jìng)爭(zhēng)激烈的PD-1市場(chǎng)，拓展銷售渠道對(duì)其PD-1的銷售作用怕也是“杯水車薪”，不過(guò)目前鋪設(shè)的銷售渠道對(duì)后續(xù)其他產(chǎn)品或大有裨益。

當(dāng)前PD-1的下場(chǎng)或是雙抗的終局

雖然PD-1是康方生物的第一個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品，但是既然被成為國(guó)內(nèi)雙抗龍頭，康方生物的看點(diǎn)必然也在雙抗上。

先來(lái)看其產(chǎn)品管線。截至2021年底，康方生物有30多個(gè)創(chuàng)新項(xiàng)目，涵蓋腫瘤學(xué)、免疫學(xué)及代謝性疾病領(lǐng)域。包括6個(gè)雙特異性抗體，其中15個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段(包括3個(gè)對(duì)外授權(quán)的產(chǎn)品)。

腫瘤學(xué)領(lǐng)域正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品包括卡度尼利(AK104, PD-1/CTLA-4)、Ivonescimab (AK112, PD-1/VEGF)、Ligufalimab(AK117, CD47)、安尼可? (派安普利單抗，AK105, PD-1)、Drebuxelimab(AK119, CD73)、Pulocimab(AK109, VEGFR-2)、AK127 (TIGIT)和AK115 (NGF)。

自身免疫性疾病領(lǐng)域正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品包括Manfidokimab(AK120, IL-4R)、Ebdarokimab(AK101, IL-12/ IL-23)和Gumokimab(AK111, IL-17)。

核心產(chǎn)品為PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利，用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性(R/M)宮頸癌，20121年9月該產(chǎn)品已在國(guó)內(nèi)遞交上市申請(qǐng)，并獲得優(yōu)先審評(píng)，有望在2022年獲批上市。

目前，全球共有4款雙抗藥品獲批上市，分別為：Trion Pharma 的卡妥索單抗(靶向CD3 和 EpCAM，2009年上市，2017年退市) 安進(jìn)的倍林妥莫單抗(靶向CD3和CD19，2014

年上市)、羅氏的艾美賽珠單抗(靶向FIX和FX，2017年上市)、強(qiáng)生的Rybrevant (靶向 EGFR和cMet，2021 年上市)。

由于雙抗具備相比聯(lián)合用藥，副作用更小，耐藥性也更好;能夠靶向過(guò)去不可成藥的靶點(diǎn);與組合療法中單一抗體的藥物開(kāi)發(fā)相比，雙抗可以降低開(kāi)發(fā)成本、臨床試驗(yàn)、法規(guī)審查的預(yù)算等優(yōu)勢(shì)，因此雙抗產(chǎn)品上市后快速增長(zhǎng)。

2014年上市安進(jìn)倍林妥莫上市，至2020年，其銷售額為3.79億美元，年復(fù)合增速達(dá)138%。2017年，羅氏的艾美賽珠單抗上市，至2020 年，其銷售額達(dá)到21.9億瑞士法郎(折合約23.35億美元)，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)313%。

目前中國(guó)尚未有雙抗產(chǎn)品上市，根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2030年中國(guó)的雙抗市場(chǎng)達(dá)到108億美元，2024-2030年增速54.3%;單抗市場(chǎng)規(guī)模579億美元，2024-2030年增速16.7%。雙抗行業(yè)增速高于單抗。

在這片尚處于空白，充滿想象力的市場(chǎng)上，自然吸引無(wú)數(shù)玩家。資料顯示，目前，我國(guó)處于臨床階段的雙抗藥物接近65個(gè)，涉及28家公司。從臨床進(jìn)度上來(lái)看，除百濟(jì)神州引進(jìn)的倍林妥莫單抗已上市外，進(jìn)度較快的比如有康方生物的AK104、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701等等。

由于雙特異性抗體有兩條不同的抗原結(jié)合臂，可以結(jié)合不同的抗原結(jié)合區(qū)域。因此，可以設(shè)計(jì)出相對(duì)靈活的靶向策略，從而達(dá)到不同的作用機(jī)制。

根據(jù)雙特異性抗體的作用機(jī)制，雙抗的靶點(diǎn)選取大概可以歸納為4類：①介導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷(全球在研占比43%)，靶點(diǎn)組合主要為CD3、CD16等+腫瘤抗原CD19、HER2等。目前已上市的卡妥索、倍林妥莫均是CD3與其他靶點(diǎn)結(jié)合的雙抗。

②雙免疫細(xì)胞靶點(diǎn)強(qiáng)化協(xié)同(全球在研占比 25%)，此類靶點(diǎn)組合主要為PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫靶點(diǎn)進(jìn)行組合，是研發(fā)的熱點(diǎn)。選取這類靶點(diǎn)的如康方生物的AK-104和康寧杰瑞的KN-046。

③抑制或激發(fā)多個(gè)信號(hào)通路(全球在研占比20%)，此類靶點(diǎn)組合為兩個(gè)控制信號(hào)通路靶點(diǎn)組合，如HER家族、EGFR家族、VEGF家族等)。如康寧杰瑞的KN-026就是采用HER2×HER2靶點(diǎn)。

④介導(dǎo)蛋白復(fù)合物形成(在研較少)，已上市的艾美賽珠單抗，就是通過(guò)橋聯(lián) FIXa和 FX，模擬替代凝血因子VIII，從而治療由于凝血因子VIII 缺陷導(dǎo)致的血友病。

從靶點(diǎn)選取來(lái)看，我國(guó)的布局與全球其他藥企的布局接近，以雙免疫細(xì)胞靶點(diǎn)強(qiáng)化協(xié)同和介導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷機(jī)制為主，兩者占比分別為 30%、29%。我國(guó)介導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷的雙抗，多以引進(jìn)為主，自研的作用機(jī)制主要為雙免疫，且靶點(diǎn)以 PD-1/L1居多(21個(gè)左右)。

由于國(guó)內(nèi)藥企在PD-1/L1上出現(xiàn)扎堆的現(xiàn)象，導(dǎo)致在雙抗的靶點(diǎn)選擇和作用機(jī)制上也有明顯的扎堆情況產(chǎn)生。

另外，去年11月，CDE發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨慶研發(fā)指導(dǎo)原則》，在對(duì)照藥學(xué)/方案選擇上提出更高要求，限制大量重復(fù)甚至是me-worse的創(chuàng)新藥推向臨床，維護(hù)患者利益。在臨床門(mén)檻提高和市場(chǎng)格局變化下，低水平的重復(fù)創(chuàng)新將被逐步淘汰。

綜合來(lái)看，由于國(guó)內(nèi)尚未有雙抗產(chǎn)品上市，且雙抗的產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)明顯，作為走在雙抗最前頭的企業(yè)，康方生物的卡度尼利上市后有望吃一波雙抗的發(fā)展紅利。但由于后續(xù)在研產(chǎn)品眾多，且靶點(diǎn)相似，因此雙抗的未來(lái)或與眼下的PD-1結(jié)局相似，由于競(jìng)爭(zhēng)過(guò)于激烈，從而導(dǎo)致價(jià)格大幅下跌的現(xiàn)象。