《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》正式發(fā)布！帶來哪些變化？

11月19日，CDE官網(wǎng)連發(fā)6條通知/通告，涉及到原料藥、流感疫苗臨床研究、抗腫瘤藥物臨床研究、吸入制劑、參比目錄等。其中，最受關(guān)注的應(yīng)當(dāng)是《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（以下稱：“《指導(dǎo)原則》”）。

今年7月2號，CDE發(fā)布了“關(guān)于公開征求《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》意見的通知”（以下稱：“征求意見”），強(qiáng)調(diào)藥物研發(fā)要“以患者利益為核心，以臨床價值為導(dǎo)向”，引起軒然大波?！墩髑笠庖姟钒l(fā)布當(dāng)天，兩大CRO龍頭藥明康德(02359)、泰格醫(yī)藥(03347)股價分別大跌7.71%和6.13%。

研發(fā)靶點(diǎn)扎堆、管線大量重復(fù)，《征求意見》的發(fā)布，對于當(dāng)下“內(nèi)卷”嚴(yán)重的國內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀提出了挑戰(zhàn)，也被看做是對扎堆的研發(fā)“泡沫”的有力擠壓，將直接影響到藥企的研發(fā)邏輯。同時，也給藥企帶來了必須面對的問題：什么是創(chuàng)新？

這也與不久前發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報告》（以下稱：“報告”）內(nèi)容上有了呼應(yīng)，《報告》中明確指出了當(dāng)下新藥研發(fā)存在的新藥臨床試驗(yàn)同質(zhì)化問題明顯、臨床試驗(yàn)獲批后的實(shí)施效率不高、兒科藥物臨床試驗(yàn)占比較低、臨床試驗(yàn)地域分布不均衡等問題，而這些問題的解決在《指導(dǎo)原則》中有了進(jìn)一步的明確。

更關(guān)注安全性、有效性和便利性

與征求意見相比，正式發(fā)布的《指導(dǎo)原則》在大方向上沒有發(fā)生太大變化，除了措辭更加嚴(yán)謹(jǐn)和準(zhǔn)確之外，“效率”到“效能”等表述的變化，也體現(xiàn)了對腫瘤藥研發(fā)的高效、高質(zhì)、高安全性的要求。

《指導(dǎo)原則》中提出“新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)（更有效、更安全或更便利等）的治療選擇作為更高目標(biāo)”，明確指出了“‘對照藥’是體現(xiàn)新藥臨床價值的基礎(chǔ)”，“應(yīng)該關(guān)注陽性對照藥是否反映和代表了臨床實(shí)踐中目標(biāo)患者的最佳治療選擇”。這也意味著，“頭對頭”實(shí)驗(yàn)將會成為行業(yè)研發(fā)的標(biāo)配。正如此前上海同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任李進(jìn)所說：“其一，要做頭對頭的隨機(jī)對照臨床研究。跟誰做頭對頭？當(dāng)然是跟美國比，如果不跟美國比，跟緬甸和越南比，那不是真正的頭對頭。藥物研制的“頭對頭”要拿目前最好的標(biāo)準(zhǔn)治療做對照?！?/p>

同時，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了單臂實(shí)驗(yàn)的適用范圍，提供了設(shè)計(jì)思路“原則上，單臂試驗(yàn)適用于治療嚴(yán)重危及生命且缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療手段的難治疾病或罕見疾病，并在早期探索性研究中初步顯示突出療效的單藥治療?！?/p>

其次，與《征求意見》相比，更加人性化與貼近患者的臨床需求。

例如，在改善治療體驗(yàn)和便利性方面，要“提高治療依從性?！泵鞔_改良給放途徑是改良方式之一，“改良型新藥的研發(fā)，可以參考《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)知道技術(shù)原則》。”

而在項(xiàng)目立項(xiàng)初期，就需要針對患者真正的臨床需求出發(fā)，“鼓勵在研發(fā)初期即考慮應(yīng)用、設(shè)計(jì)和開發(fā) PRO 工具，通過 PRO 了解患者需求，并為后續(xù)研發(fā)過程中充分、合理和科學(xué)地應(yīng)用 PRO 工具打下基礎(chǔ)。”

在針對兒童用藥方面，增加了“鼓勵研發(fā)單位開發(fā)針對兒童的劑型，尤其是低齡兒童，需考慮其吞咽能力及口味等”；針對老年人群，則增加了“考慮到老年人肝腎功能的退化，建議研發(fā)單位在對其所開發(fā)的藥物在肝功能/腎功能對 PK 的影響有所掌握的前提下，進(jìn)行老年人群用藥的臨床開發(fā)，確保老年人群的安全性。”

這或許也給陷入研發(fā)困境中的藥企提供了一些新的思路，比如，避開扎堆的靶點(diǎn)和臨床，從藥品的劑型、給藥方式上出發(fā)，做藥品改良的創(chuàng)新，也不失為一條有效的出路。

適應(yīng)證、靶點(diǎn)集中，特定人群需關(guān)注

《指導(dǎo)原則》調(diào)整的方向或許可從CDE近日發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報告（2020年）》中找尋一二。

報告顯示，中國新藥臨床試驗(yàn)進(jìn)展主要有四大問題：

一、新藥臨床試驗(yàn)同質(zhì)化問題明顯。

二、臨床試驗(yàn)獲批后的實(shí)施效率不高。

三、兒科藥物臨床試驗(yàn)占比較低。

四、臨床試驗(yàn)地域分布不均衡。

據(jù)CDE統(tǒng)計(jì)，在2020年登記的2602項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，新藥臨床試驗(yàn)占到57%，仿制藥占43%。雖然新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量高于仿制藥，但在適應(yīng)證和靶點(diǎn)分布上存在著嚴(yán)重的同質(zhì)化現(xiàn)象。

2020年新藥臨床試驗(yàn)登記中，化藥占54.4%，生物制品占41.1%，中藥僅占4.5%。

在化藥領(lǐng)域，新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量排名前10位的品種基本為抗腫瘤藥物。其中甲磺酸阿帕替尼片開展試驗(yàn)最多，為15項(xiàng)，其次分別為鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液和氟唑帕利膠囊，均為10項(xiàng)。

在生物制品領(lǐng)域，新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量前10位靶點(diǎn)中有 9 個靶點(diǎn)的藥物適應(yīng)癥領(lǐng)域聚焦在抗腫瘤領(lǐng)域，且靶點(diǎn)集中。前10位靶點(diǎn)分別為 PD-1、VEGFR、CYP51A1、PD-L1 等，品種數(shù)量分別多達(dá) 75 項(xiàng)、53項(xiàng)、50 項(xiàng)、43 項(xiàng)。

不論是化藥還是生物藥，適應(yīng)證領(lǐng)域、品種/靶點(diǎn)集中都是較為明顯的問題。所以CDE除了鼓勵在適應(yīng)證、靶點(diǎn)上創(chuàng)新外，也鼓勵在改善治療體驗(yàn)和便利性等角度上的創(chuàng)新。

報告顯示，在對受試者人群進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，針對特定人群開展的臨床試驗(yàn)相對較少，2020年在老年人群開展的臨床試驗(yàn)數(shù)量僅為3項(xiàng)，在兒童人群中開展的臨床試驗(yàn)數(shù)量僅33項(xiàng)。這兩類人群的臨床試驗(yàn)數(shù)量總和僅占2602項(xiàng)試驗(yàn)登記總量的1.4%。

《指導(dǎo)原則》多次強(qiáng)調(diào)，新藥研發(fā)應(yīng)該以為患者提供更優(yōu)的治療選擇作為最高目標(biāo)，而更優(yōu)的治療選擇包括為患者提供更有效、更安全或者更便利等治療方式。針對兒童群體，《指導(dǎo)原則》鼓勵研發(fā)單位開發(fā)適合兒童的劑型及口味等；針對老年群體，《指導(dǎo)原則》更關(guān)注用藥安全性，考慮到老年人肝腎功能的退化，所以研發(fā)單位需要掌握研發(fā)的藥物對肝腎功能的影響。

本文選編自“E藥經(jīng)理人”，智通財(cái)經(jīng)編輯：張金亮。