默沙東(MRK.US)抗新冠特效藥加速上市，后來者還能居上嗎？

10月1日，默沙東(MRK.US)宣布，公司與Ridgeback Biotherapeutics合作開發(fā)的口服抗病毒藥物Molnupiravir在對輕度或中度新冠肺炎患者開展的3期研究中，獲得積極的期中分析結(jié)果，與安慰劑相比，降低患者住院或死亡風(fēng)險約50%。

基于已經(jīng)取得的積極臨床結(jié)果，在獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會的建議下，經(jīng)與美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)磋商，默沙東提前終止這項研究的招募工作。同時，公司計劃盡快向FDA提交緊急使用授權(quán)(EUA)申請，并將向全球多家監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請。

如果獲批上市，Molnupiravir將成為全球首個上市的口服小分子新冠特效藥。

受此利好消息刺激，當(dāng)日默沙東股價大漲8%，創(chuàng)近五年最大單日漲幅。再生元(REGN.US)、Vir Biotechnology(VIR.US)、CureVac(CVAC.US)、Novavax(NVAX.US)、Moderna(MRNA.US)、BioNTech(BNTX.US)等美股新冠中和抗體及疫苗股則全線下跌。

與此同時，受該消息影響，4日港股疫苗股同樣出現(xiàn)暴跌，康希諾和復(fù)星醫(yī)藥當(dāng)日分別收跌23%和19%。

異軍突起的Molnupiravir

Molnupiravir的突然走紅讓人不禁聯(lián)想到當(dāng)初吉利德公司的明星抗病毒藥物瑞德西韋 (Remdesivir)的大熱。

2020年新冠疫情爆發(fā)之初，在美國首例新冠病毒確診病例被曝使用吉利德在研抗病毒新藥Remdesivir，病情出現(xiàn)立竿見影的改善后，Remdesivir一下子成為當(dāng)時公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。

之后，Remdesivir于2020年5月獲FDA緊急使用授權(quán)(EUA)，并在當(dāng)年10月正式獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療12歲及以上、體重至少40公斤的需要住院治療的成人和兒童新冠患者。

作為目前全球唯一一款正式獲批上市用于治療新冠的小分子藥物，Remdesivir在2020年H2實現(xiàn)銷售收入28.11億美元，2021年H1實現(xiàn)銷售收入22.85億美元，顯示市場對新冠治療藥物的強(qiáng)烈需求。

不過，Remdesivir只能通過靜脈注射給藥，仍無法滿足治療中對使用更為便捷的口服抗病毒藥物的需求。

對比Molnupiravir和Remdesivir，可以發(fā)現(xiàn)這兩款藥物有很多相同之處，比如兩者都屬于RNA聚合酶(RdRp)抑制劑，即都以RdRp為作用靶點(diǎn)。新冠病毒是一種RNA病毒，而RNA依賴的RNA聚合酶(RdRps)是RNA病毒遺傳物質(zhì)復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵酶，RdRp也因此被認(rèn)為是抗RNA病毒藥物研發(fā)最有希望的靶點(diǎn)之一。

另外，這兩款藥物都是核苷類似物，而核苷類似物和蛋白酶抑制劑被認(rèn)為是人冠狀病毒治療藥物研發(fā)的兩大潛力方向。

不過，雖然Molnupiravir和Remdesivir都屬于核苷類似物，但兩者的作用機(jī)制卻又不盡相同。

其中，Molnupiravir是NHC(β-D-N4-羥基胞苷)前藥，在體內(nèi)經(jīng)代謝后酯鍵水解得到NHC。NHC主要是通過給病毒RNA中摻雜大量的堿基A與G，造成病毒遺傳信息被“篡改”，從而誘導(dǎo)病毒RNA復(fù)制發(fā)生突變，以此發(fā)揮抗病毒作用。

Remdesivir則是一個磷酰胺酯前藥，由母體核苷GS-441524經(jīng)修飾(磷酸化)而得來，其在體內(nèi)代謝為三磷酸核苷，結(jié)構(gòu)與天然三磷酸核苷(NTP)相似，但結(jié)構(gòu)上又多了一個CN。因此，在RdRp參與復(fù)制RNA的過程中，被RdRp錯誤地當(dāng)做普通核苷酸加入了RNA鏈，但又由于多了一個CN，導(dǎo)致位阻，從而對病毒RNA的復(fù)制造成阻礙。

圖|核苷酸及核苷類似物的不同抗病毒機(jī)制：Molnupiravir是給病毒RNA引入突變，Remdesivir則是對病毒RNA的復(fù)制造成位阻

早期的體外臨床前研究顯示，Molnupiravir比Remdesivir具有更強(qiáng)的抗RNA病毒活性。在Vero細(xì)胞系中，Molnupiravir與Remdesivir對新冠病毒的IC50分別為0.3uM與0.77uM，IC50值即達(dá)到50%抑制效果時抑制劑的濃度，數(shù)值越低說明對病毒的抑制效果越好。并且，Molnupiravir對Remdesivir耐藥的冠狀病毒仍有效。

所謂“前藥”，有來自制藥企業(yè)的研發(fā)人員曾告訴華爾街見聞，當(dāng)某些具有藥理活性的化合物(原藥)成藥性不夠的時候，通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾如加上某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子(載體)后，形成的新化學(xué)實體便是前藥。前藥在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促作用又釋放出原藥并發(fā)揮藥理作用。設(shè)計前藥的目的往往是為了提高藥物生物利用度，增加藥物穩(wěn)定性，減小毒副作用等。

值得一提的是，也有多項研究表明，Remdesivir的前藥設(shè)計可能并非必需，GS-441524作為瑞德西韋的母體核苷和體內(nèi)代謝物，在臨床治療COVID-19中的作用被大大低估，并具有開發(fā)為口服抗COVID-19藥物的潛力。

因為直擊“痛點(diǎn)”，所以為之“瘋狂”

Molnupiravir(MK-4482,，EIDD-2801)并非一個新藥，它于2013年誕生于埃默里大學(xué)(Emory University)的實驗室。研究人員最初將這款藥物用于治療馬腦炎病毒感染，但后來在測試中發(fā)現(xiàn)，它能夠抑制包括SARS-CoV-2(新冠病毒的致病因子)在內(nèi)的多種RNA病毒的復(fù)制。并且，還被證明針對多個新冠病毒分型，SARS和MERS的預(yù)防、治療及阻止病毒傳播都具有積極效果。

去年3月，位于邁阿密的Ridgeback Biotherapeutics公司獲得了該藥的許可。2個月后，默沙東參與進(jìn)來，從Ridgeback公司手里收購了Molnupiravir的全球權(quán)益，雙方共同投資開發(fā)這款藥物。

截至目前，Molnupiravir已開展了三項研究，包括針對住院患者的研究(MOVe-IN)、針對輕中度新冠患者的研究(MOVe-OUT)，以及在今年9月初啟動的一項代號為MOVe-AHEAD的研究，目的是評估Molnupiravir對暴露后預(yù)防的效果。

其中，因為數(shù)據(jù)不理想，MOVe-IN研究已被停止，而此次引發(fā)市場巨震的正是MOVe-OUT3期臨床研究披露的期中結(jié)果。

據(jù)默沙東官方消息，MOVe-OUT是一項全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗研究，受試者為實驗室確診的輕度至中度新冠肺炎非住院成年患者，并在研究隨機(jī)入組5天內(nèi)出現(xiàn)癥狀。所有患者在入組研究時都必須至少具有一項疾病預(yù)后不良相關(guān)的風(fēng)險因素。最常見的疾病預(yù)后不良風(fēng)險因素包括肥胖、高齡(>60歲)、糖尿病和心臟病，而這部分人群也被認(rèn)為是新冠高危人群。

該項3期研究計劃招募1550名患者，以1:1的比例隨機(jī)分為2組，每天2次，口服Molnupiravir(800mg)或安慰劑，為期5天。主要療效終點(diǎn)是通過對比Molnupiravir組與安慰劑組從隨機(jī)分組至第29天期間住院和/或死亡的受試者百分比來評估Molnupiravir的療效。

此次期中分析主要評估2021年8月5日及之前最初入組的775名患者的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，接受Molnupiravir治療的患者中，有7.3%的患者在隨機(jī)入組后至第29天期間住院或死亡(28/385)，而接受安慰劑的患者的這一比例為14.1%(53/377);P值為0.0012。截至第29天，接受Molnupiravir治療的患者沒有死亡報告，而接受安慰劑的患者有8例死亡。

所有不良事件在Molnupiravir組和安慰劑組中的發(fā)生率相當(dāng)(分別為35%和40%)。同樣，藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率也相當(dāng)(分別為12%和11%)。Molnupiravir組(1.3%)因不良事件而中止研究治療的受試者少于安慰劑組(3.4%)。

值得一提的是，根據(jù)其中40%患者的病毒測序結(jié)果，Molnupiravir在不同的病毒變體Gamma、Delta和Mu中顯示出一致的療效。

有不愿意具名的疫苗研發(fā)專家向華爾街見聞表示，從3期臨床期中分析結(jié)果來看，Molnupiravir的突破主要體現(xiàn)在兩方面，包括有效降低了病死率，以及無懼變異。

“對于新冠的預(yù)防和治療，大家最關(guān)心的還是重癥率和病死率。而從目前的臨床數(shù)據(jù)來看，默沙東這個藥可以有效阻止接受治療的輕、中癥患者向重癥轉(zhuǎn)化，并且沒有死亡病例，因此這本身就是一個很好的消息?！睂Ψ奖硎?。

“另外，面對突變株，疫苗的保護(hù)效率往往會有所下降，而Molnupiravir對不同突變株顯示出一致的療效，這又是一個好消息。”對方說。

Molnupiravir不應(yīng)是終點(diǎn)

控制新冠疫情，“公衛(wèi)措施+疫苗預(yù)防+藥物治療”往往被認(rèn)為是完整的抗疫解決方案。

疫苗研發(fā)方面，目前全球已有mRNA、滅活、重組蛋白、腺病毒載體等多個技術(shù)路徑的新冠疫苗獲批上市。

在治療藥物方面，也已經(jīng)有部分藥物獲FDA批準(zhǔn)或者通過緊急使用授權(quán)(EUA)的方式用于新冠患者的治療，包括2個小分子新冠藥物—瑞德西韋和巴瑞替尼，3個新冠中和抗體療法—Casirivimab和Imdevimab聯(lián)合療法(再生元)、Bamlanivimab和Etesevimab聯(lián)合療法(禮來/君實生物)、Sotrovimab(GSK/Vir Biotechnology)，以及抗細(xì)胞因子受體抗體托珠單抗。

值得注意的是，雖然Molnupiravir超預(yù)期的臨床表現(xiàn)讓市場為之歡欣鼓舞，但其50%的住院/病死率降低幅度其實并不算很高。有研究顯示，在類似的高危新冠患者中，早期使用單抗可以降低70%至85%的住院/病死率。

那么，Molnupiravir的突軍異起又為何會對中和抗體及疫苗造成沖擊?

首先，從適應(yīng)癥來看，目前已獲FDA/EUA批準(zhǔn)的新冠治療藥物很多是面向重癥患者，而Molnupiravir則是用于感染早期的輕、中癥患者治療，避免他們向重癥惡化。因此，Molnupiravir可以減少重癥患者。

從治療費(fèi)用來看，Molnupiravir更為便宜，美國定價約為700美元/人份，是目前中和抗體治療成本的三分之一。并且，中和抗體需要靜脈注射，患者依從性不如口服藥物高。

“小分子藥物還更容易生產(chǎn)，產(chǎn)能瓶頸小，也方便運(yùn)輸和存儲?！边€有私募研究員這樣肯定了Molnupiravir相較中和抗體療法的優(yōu)勢。

另一方面，疫苗作為預(yù)防手段，將與治療藥物互為補(bǔ)充，兩者分別作為第一和第二道防線共同抵御疫情。但是，即便Molnupiravir不能替代疫苗在疫情中的角色，市場仍普遍認(rèn)為疫苗的投資邏輯也將因Molnupiravir的上市而發(fā)生改變。

“隨著疫情的發(fā)展，已經(jīng)有越來越多的科學(xué)家預(yù)測新冠病毒將流感化。而如果參考流感的“疫苗+藥物”防治組合，可以看到，疫苗一般是用于老年人或兒童等易感人群的接種，而抗病毒藥物的適用人群往往會更廣?！鼻笆鏊侥佳芯繂T向華爾街見聞表示。

但需要指出的是，由于核糖核苷酸類似物容易進(jìn)入正常細(xì)胞，導(dǎo)致人正常細(xì)胞發(fā)生基因突變，從而產(chǎn)生癌癥等嚴(yán)重副作用。因此，不少人對Molnupiravir可能存在的基因毒性問題還有一定的疑慮，并且類似的風(fēng)險“可能需要十幾年甚至更久才能發(fā)現(xiàn)”。

與此同時，Molnupiravir還只能降低50%的重癥/病死率，即經(jīng)過Molnupiravir治療后的感染組，還有7.3%的患者出現(xiàn)重癥。

因此，尋找更有效的抗病毒藥物仍然是必需。

據(jù)見智研究所統(tǒng)計，除了Molnupiravir以外，目前全球范圍內(nèi)還有多款小分子新冠藥物已處于開發(fā)后期階段。在今年Q4，開拓藥業(yè)的普克魯胺(AR拮抗劑)、羅氏/Atea Pharmaceuticals的AT-527(RdRp抑制劑)、輝瑞的PF-07321332(蛋白酶抑制劑)預(yù)期也將陸續(xù)披露數(shù)據(jù)。

除此之外，國內(nèi)上市公司中，海正藥業(yè)、前沿生物等亦有布局新冠治療藥物。

其中，海正藥業(yè)與日本富山公司聯(lián)合開發(fā)的RdRp抑制劑法維拉韋也處于II期至III期臨床研發(fā)中。

另外，在今年5月，前沿生物有公告稱，公司與中國科學(xué)院上海藥物研究所達(dá)成合作，獲得新冠候選新藥FB2001(DC系列候選藥物)在全球范圍內(nèi)的臨床開發(fā)、生產(chǎn)、制造及商業(yè)化權(quán)利。

據(jù)前沿生物2021年半年報，目前FB2001正在美國開展I期臨床試驗。從作用機(jī)理看，F(xiàn)B2001和輝瑞PF-07321332一樣，屬于蛋白酶抑制劑。

君實生物則于10月4日宣布，公司將與旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司(下稱“旺山旺水”)合作開發(fā)口服核苷類抗新冠病毒藥物VV116，雙方將共同承擔(dān)VV116在全球范圍內(nèi)的臨床開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作。

VV116由中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院武漢病毒研究所、中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所、旺山旺水、中國科學(xué)院中亞藥物研發(fā)中心共同研發(fā)，并分別向中國和烏茲別克斯坦藥品監(jiān)管部門遞交了臨床試驗申請，其中在烏茲別克斯坦的臨床試驗申請已獲批準(zhǔn)。

據(jù)君實生物公告，臨床前藥效學(xué)研究顯示，VV116在體內(nèi)外都表現(xiàn)出顯著的抗新冠病毒作用。在小鼠模型上，VV116和陽性對照藥Molnupiravir都可將肺部病毒滴度降低至檢測限以下，二者均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗新冠病毒的功效。并且，臨床前的藥代動力學(xué)等研究結(jié)果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度。

本文選編自“華爾街見聞”，作者：徐紅；智通財經(jīng)編輯：莊禮佳。