半年內(nèi)誕生兩家千億美金公司！mRNA療法：被疫情催熟的超級(jí)賽道

疫情猶如一劑催化劑，讓mRNA技術(shù)迎來了歷史性的發(fā)展機(jī)會(huì)。

2021年8月4日，mRNA新冠疫苗研發(fā)公司BioNtech股價(jià)大漲，市值首次突破1000億美金。你或許沒有想到的是，在2019年末公司市值還不到50億美金。

短短2年時(shí)間內(nèi)，市值就發(fā)生天翻地覆的還有Moderna。2019年末，Moderna市值同樣在50億美金左右;截至昨日收盤，Moderna市值1605億美金。這足以讓其在美股醫(yī)藥公司中排名第十。

兩家公司市值大爆發(fā)，業(yè)績是核心驅(qū)動(dòng)因素。僅在2季度，BioNtech疫苗收入就超過50億歐元。

輝瑞Q2財(cái)報(bào)預(yù)測(cè)，其與BioNtech合作開發(fā)的mRNA新冠疫苗，今年銷售額將高達(dá)335億美金;Moderna預(yù)計(jì)其mRNA-1273新冠疫苗今年銷售額將達(dá)到260億美金。

不出意外，兩者都將刷新“藥王”阿達(dá)木保持的年度銷售額記錄，成為歷史上最暢銷的藥物之一。

不過，市場之所以追捧兩家公司，不僅僅是mRNA新冠疫苗銷售的強(qiáng)勢(shì)表現(xiàn)，更核心的，還是mRNA技術(shù)未來的想象空間。

/ 01 / “醫(yī)學(xué)的未來”

“醫(yī)學(xué)的未來是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一個(gè)電腦程序，你可以對(duì)其進(jìn)行編程，以執(zhí)行所需的任何操作。你甚至都可以變成蝴蝶?！币咔橹?，科技狂人馬斯克也關(guān)注到了mRNA技術(shù)的“魅力”。

當(dāng)然，馬斯克的表述略顯夸張。人類要想變身為蝴蝶，顯然還不現(xiàn)實(shí)。不過，“狂人”的表述也不完全錯(cuò)誤，“mRNA治愈一切”，聽起來倒有可能。因?yàn)?，mRNA技術(shù)或許可以將我們的身體，變成“制藥工廠”。

mRNA的中文名稱為信使RNA，其核心工作是傳遞信息：在細(xì)胞里，它將基因里的遺傳信息傳遞給蛋白質(zhì)合成工廠，指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。簡單來說，mRNA傳遞的是合成蛋白質(zhì)需要的“施工圖”。

眾所周知，在我們?nèi)梭w內(nèi)，各類蛋白質(zhì)才是能夠左右表象的物質(zhì)，例如抗原、激素。這也意味著，理論上我們可以設(shè)計(jì)mRNA藥物或疫苗，讓人體細(xì)胞制造相應(yīng)的蛋白質(zhì)，以起到治療或預(yù)防效果。

mRNA疫苗的原理便是如此。其將新冠病毒基因片段直接導(dǎo)入動(dòng)物體細(xì)胞內(nèi)，通過宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)產(chǎn)生抗原蛋白，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對(duì)該抗原蛋白的免疫應(yīng)答，以達(dá)到預(yù)防的效果。

正如上文所說，mRNA技術(shù)的應(yīng)用不僅限于疫苗。當(dāng)下因?yàn)樾鹿谝呙缍暣笤氲腂ioNtech，將其布局概括為今天、明天、未來三個(gè)階段：

“今天”對(duì)應(yīng)新冠疫苗，“明天”對(duì)應(yīng)取代傳統(tǒng)藥物的產(chǎn)品，“未來”的布局，包括mRNA擴(kuò)展到自身免疫、再生醫(yī)學(xué)等更廣泛的治療領(lǐng)域。

顯然，mRNA技術(shù)的想象空間，是無限的。實(shí)際上，mRNA技術(shù)的“魅力”不僅限于此，與傳統(tǒng)藥物相比，mRNA技術(shù)具有研發(fā)周期更短的特點(diǎn)。

畢竟，傳統(tǒng)藥物研發(fā)需要“盲人摸象”，去找到未知的分子式，而mRNA技術(shù)只需提取相應(yīng)的基因序列即可。

以新冠疫苗研發(fā)為例。相較于傳統(tǒng)活疫苗5-6個(gè)月的生產(chǎn)周期，mRNA疫苗只要有了病毒的基因序列，有望在40天內(nèi)完成疫苗樣品的生產(chǎn)制備。這也是在病毒不斷突變產(chǎn)生免疫逃逸的情況下，mRNA疫苗被看好的原因。

mRNA猶如一把人類基因庫大門的鑰匙，只要能夠成功掌握它，就能夠快速利用人類的自身基因去消滅疾病。

/ 02 / 脫穎而出的關(guān)鍵所在

盡管mRNA療法看上去很美，但要想落地難度不小。

mRNA可不是一種可以就被輕易駕馭的分子，極容易被皮膚和空氣中的RNA降解酶破壞。

更重要的是，即便mRNA能被穩(wěn)定提取并注射到動(dòng)物體內(nèi)，它也會(huì)引起一系列免疫反應(yīng)，就像是身體在對(duì)抗病毒入侵一般。在體內(nèi)存活都難，更不要說用它去治病了。

也正因此，在2005年之前，沒有人相信mRNA療法能夠成功，潛心研究這項(xiàng)新興技術(shù)的匈牙利科學(xué)家卡塔林卡里科還曾因長期無法獲得政府扶持基金而慘遭降職，錯(cuò)失晉升全職教授的機(jī)會(huì)。

但卡塔林沒有放棄，也最終找到了突破的辦法。2005年，卡塔林和好友法尼亞教授的免疫學(xué)家德魯發(fā)現(xiàn)，當(dāng)mRNA組成成分之一的尿苷經(jīng)過修飾后，能夠成功逃避人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別，由此讓市場看到了mRNA療法的可能。

正是看到了mRNA藥物的可行性，大眾才逐漸將目光聚焦于這一領(lǐng)域。如今的新冠疫苗龍頭BioNTech和Moderna也是受到卡塔林的啟發(fā)后，才分別在2008年和2010年成立。

就當(dāng)下而言，任何一家從事mRNA技術(shù)研發(fā)的公司，要想“勝出”必不可少的就是要掌握mRNA序列的修飾技術(shù)：

可以是對(duì)其特征序列區(qū)域的優(yōu)化，甚至對(duì)堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，只要能大幅延長其半衰期，降低免疫原性，使mRNA序列更高效地表達(dá)抗原蛋白。

“修飾”技術(shù)，也是BioNTech和Moderna兩家公司脫穎而出的關(guān)鍵所在。當(dāng)前，Moderna公司有一系列保護(hù)RNA核苷酸的修飾方式。

BioNTech公司針對(duì)傳染病的mRNA設(shè)計(jì)技術(shù)已經(jīng)開發(fā)了3種類型:含尿苷的mRNA、核苷修飾的mRNA和自擴(kuò)增mRNA。

當(dāng)然，兩家公司勝出的原因，不僅限于此。mRNA的核心壁壘，除了修飾技術(shù)，還有一個(gè)更為重要的“命門”需要掌握。

/ 03 / 全球都被“卡脖子”的遞送系統(tǒng)

盡管卡塔林解決了mRNA的免疫原性問題，但沒有解決的難題是，如何成功進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。

通常mRNA的大小為300-5000kDa，屬于大分子。在不破壞細(xì)膜的前提下，進(jìn)出細(xì)胞的唯一路徑只有胞吞作用。在此之后，吞入的胞外物質(zhì)會(huì)被運(yùn)送至溶酶體消化，從而釋放其中的小分子物質(zhì)。

基于此，為了讓mRNA能夠完成轉(zhuǎn)錄和翻譯，就必須讓mRNA逃離與溶酶體結(jié)合的命運(yùn)。也就是說，運(yùn)送mRNA的載體必須能夠進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，而且還需要在與溶酶體結(jié)合前發(fā)生破裂，釋放出其中的mRNA。

這一背景在，“載體”應(yīng)運(yùn)而生。現(xiàn)階段，LNP是mRNA療法最主流的遞送系統(tǒng)，可以說是一款藥物研發(fā)的關(guān)鍵。

科學(xué)家們用了十年時(shí)間，終于找到了將mRNA送入細(xì)胞的方法，那就是載體脂質(zhì)納米顆粒(簡稱LNP)這個(gè)運(yùn)載火箭。

由于LNP均是由脂質(zhì)分子構(gòu)成，這與細(xì)胞膜的成分類似，因此LNP能夠順利進(jìn)入到細(xì)胞膜中。

另一方面，細(xì)胞質(zhì)中屬于酸性環(huán)境，這會(huì)導(dǎo)致LNP部分脂質(zhì)的頭部質(zhì)子化，呈現(xiàn)陽離子形態(tài)，與其他陰性離子態(tài)的脂質(zhì)分子相吸引，尾部張開。從而釋放出蘊(yùn)藏其中的mRNA。

然而，如此重要的關(guān)鍵載體，卻幾乎被一家加拿大醫(yī)藥公司Arbutus所壟斷。

“mRNA國際三巨頭”CuerVac、Moderna、BioNTech中，僅有Moderna擁有自主研發(fā)的脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)，CureVac和BioNTech的LNP技術(shù)均為許可引進(jìn)。

而Moderna研發(fā)的技術(shù)，也被Arbutus指責(zé)：侵權(quán)。雙方展開了激烈的專利大戰(zhàn)。

雖然各家公司也都在研發(fā)新的載體技術(shù)，但截止目前落地的LNP技術(shù)并不多。有個(gè)夸張的說法是，如果沒有Arbutus的許可，那么全球超過一半的臨床藥物，都無法進(jìn)行。

顯然，遞送技術(shù)，是限制mRNA發(fā)展的瓶頸，但也是后來居上的關(guān)鍵。一款合適的遞送系統(tǒng)，需要滿足安全、有效等諸多特征。

目前各種遞送系統(tǒng)雖然已經(jīng)優(yōu)化許多，但并不能全部滿足安全、有效等要求。目前的LNP遞送系統(tǒng)，或多或少都會(huì)產(chǎn)生一定的肝臟毒性。

此前，Moderna 最初使用的脂質(zhì)體技術(shù)會(huì)激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和肝毒性，直接導(dǎo)致了早期產(chǎn)品線的失敗。

這也意味著，誰能研發(fā)出更優(yōu)秀的遞送平臺(tái)，就更有可能收割市場。這也給了國內(nèi)企業(yè)追趕的機(jī)會(huì)。

/ 04 / 國內(nèi)企業(yè)的機(jī)會(huì)

與海外巨頭相比，我國的mRNA行業(yè)起步要晚許多，但也已經(jīng)誕生了不少初創(chuàng)公司。2015年至今，已經(jīng)有10余家從事mRNA的國內(nèi)成立。

新冠疫情爆發(fā)以來，也掀起了疫苗的開發(fā)熱潮。截至目前，艾博生物、斯微生物是國產(chǎn) mRNA 疫苗進(jìn)展最快的兩家企業(yè)。

其中，艾博生物的mRNA疫苗已經(jīng)處于臨床三期階段;斯微生物的mRNA疫苗則是處于臨床一期階段。

雖然在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，我國還相對(duì)落后，但在mRNA領(lǐng)域與海外玩家同臺(tái)競技的可能性不小。畢竟這一領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)者，基本都有海外“深造”經(jīng)歷，對(duì)于mRNA技術(shù)相對(duì)不陌生。

艾博生物雖然成立于2019年，但其CEO英博博士曾是Moderna的核心人員。在Moderna使用Arbutus的授權(quán)前，其曾獨(dú)立研發(fā)過LNP平臺(tái)，而英博正是當(dāng)時(shí)的關(guān)鍵人物。所以，在載體平臺(tái)層面，艾博生物很可能具備繞開卡脖子專利的能力。

而從研究領(lǐng)域來看，國內(nèi)企業(yè)也不僅限于疫苗，也兼顧其他傳染病、腫瘤免疫以及罕見病。例如斯微生物基于mRNA技術(shù)平臺(tái)，還涉及癌癥疫苗、傳染病疫苗等多個(gè)領(lǐng)域。

如果說，疫情催化了全球mRNA行業(yè)的加速落地，那么同時(shí)他也讓國內(nèi)資本看到了mRNA療法的潛力，中國mRNA的資本種子其實(shí)已經(jīng)種下。

只不過，市場需要對(duì)這個(gè)種子的萌發(fā)多一點(diǎn)耐心。

本文編選自“氨基君”；智通財(cái)經(jīng)編輯：文文。