新股前瞻丨聚焦腫瘤慢病化，思路迪攜全球首款皮下注射PD-L1赴港

2020年全球PD-1/PD-L1抑制劑的全球銷量達(dá)到286億美元，巨大的品種，往往市場競爭也十分激烈，可以說PD-1/PD-L1是全球藥品市場最為激烈賽道之一。日前，樂普生物就憑借著PD-1這款產(chǎn)品向港交所遞交招股書，而今又有一家生物企業(yè)，靠著核心產(chǎn)品PD-1向港交所遞表。

6月30日，3DMedicinesInc.(以下簡稱：思路迪)向港交所主板遞交上市申請，中金公司和中信建投國際為其聯(lián)席保薦人。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，思路迪產(chǎn)品管線以腫瘤慢病化為思路，核心及候選藥物項(xiàng)目達(dá)12個(gè)，有3款候選藥物達(dá)到II/III期關(guān)鍵性試驗(yàn)階段。核心腫瘤免疫管線主要圍繞核心資產(chǎn)部署單藥/聯(lián)用腫瘤產(chǎn)品矩陣，包括全球首個(gè)皮下注射PD-L1多適應(yīng)癥新藥恩沃利單抗注射液;靶向WT1的多適應(yīng)癥腫瘤疫苗3D189，自Aravive公司引進(jìn)的全球同類首創(chuàng)GAS6誘餌受體3D229。疼痛管理解決方案則包括EP-4抑制劑3D1002，第三代COX-2抑制劑3D1001;下一代核心產(chǎn)品則包含3D185、3D011、 3D197、 3D057以及3D062。

目前公司并未有產(chǎn)品商業(yè)化，2019年、2020年以及截至2021年4月30日止四個(gè)月，公司凈虧損分別為3.20億、6.35億和8.30億元人民幣。核心產(chǎn)品KN035(恩沃利單抗)，是全球首個(gè)且唯一一個(gè)處于BLA階段的用于治療泛瘤種的皮下注射PD-L1抗體，有望成為中國首款獲批的用于治療先前接受過治療的MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤的PD-1/PD-L1抑制劑。

MSI-H為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的縮寫形式，而dMMR代表DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷。MSI-H/dMMR可在細(xì)胞無法修復(fù)其分裂過程中發(fā)生的錯(cuò)誤時(shí)發(fā)生。正常組織DNA修復(fù)系統(tǒng)稱為錯(cuò)配修復(fù)(MMR)，其可糾正DNA復(fù)制發(fā)生的錯(cuò)誤。然而，由于腫瘤細(xì)胞中缺乏MMR基因或復(fù)制修復(fù)過程中的缺陷，基因突變的可能性會(huì)增加。MSI-H高發(fā)于多種癌癥類型，例如子宮內(nèi)膜癌(25%)、林奇綜合征(16.3%)、結(jié)直腸癌(12%)及胃癌(9%)。

泛癌性質(zhì)推動(dòng)MSI-H/dMMR藥物全球市場及中國市場的增長。弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，2020年全球MSI-H/dMMR藥物市場規(guī)模高達(dá)17.1億美元，預(yù)期將于2025年達(dá)致48.7億美元，2020年至2025年的復(fù)合年增長率為23.3%，并進(jìn)一步增至2030年的59.05億美元。而2020年中國的MSI-H/dMMR藥物市場規(guī)模為1.54億美元，預(yù)期于2025年達(dá)致5.65億美元，2020年至2025年的復(fù)合年增長率為29.7%，2030年將進(jìn)一步增長至7.48億美元。

截至2021年5月31日，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)三款PD-1單抗用于治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤，在中國并無任何已獲中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療曾接受過治療的MSI-H/dMMR癌癥的PD-1/PD-L1抑制劑。

處于臨床階段的共有9家，其中DNA共有三家，三期一家，加上已經(jīng)上市的三家，針對MSI-H/dMMR這一適應(yīng)癥市場競爭也開始激烈起來。而除了恩沃利單抗為皮下注射方式外，其他8家均為靜脈注射。

靜脈注射配方對于患者而言不太便利，因?yàn)橐箢l繁注射服務(wù)，而若干患者會(huì)出現(xiàn)過注射反應(yīng)。此外，約10%的癌癥患者可能不合資格接受靜脈注射配方，原因是長期大量藥物治療導(dǎo)致靜脈選取有限。與所有獲批的PD-1/PD-L1抑制劑相比，恩沃利單抗可采用皮下注射，對患者而言給藥更加便利，可提高患者依從性及擴(kuò)大患者覆蓋范圍。就針對先前接受過治療的MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤的適應(yīng)癥而言，恩沃利單抗為首款且唯一一款在中國接受針對泛瘤種的BLA階段皮下注射PD-1/PD-L1抑制劑。

皮下注射制劑對于傳統(tǒng)抗體是一種挑戰(zhàn)，原因是有限的溶解度及需要制劑開發(fā)。恩沃利單抗的皮下注射配方相比幾款傳統(tǒng)抗體得到進(jìn)一步發(fā)展，傳統(tǒng)抗體需要添加透明質(zhì)酸酶以有利于皮下吸收。然而，該等配方通常要求相對較大的劑量(2mL以上)，以及幾分鐘進(jìn)行給藥。作為對比，恩沃利單抗0.75mL(150mg)的完整治療劑量則通過單次注射給藥，劑量通常小于1mL，給藥耗時(shí)不到30秒。就皮下注射配方而言，每次注射的劑量通常低于2mL，這對用于皮下注射的傳統(tǒng)抗體而言在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。

受益于該獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，恩沃利單抗的分子量只有傳統(tǒng)抗體的一半，分子量為約80kDa，相比其他獲批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抗體，其分子量更小，并具備較好的穩(wěn)定性和高溶解度，可促進(jìn)開發(fā)適合皮下注射的高濃度制劑。

除了在MSI-H/dMMR這一適應(yīng)癥上適用外，由于MSI-H/dMMR屬于泛瘤種，因此公司也將恩沃利單抗選擇性地專注其他適應(yīng)癥，例如肝細(xì)胞癌(HCC)、尿路上皮癌(UC)、腎細(xì)胞癌(RCC)及聯(lián)合治療等。招股書顯示，一項(xiàng)在中國進(jìn)行的恩沃利單抗用于治療晚期胃癌或胃食管交界處癌的探索性II期臨床試驗(yàn)已完成;目前正在進(jìn)行中的兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)(包括一項(xiàng)在中國進(jìn)行的用于治療晚期膽道癌(BTC)患者的III期關(guān)鍵性試驗(yàn)以及一項(xiàng)在美國進(jìn)行的由公司的合作伙伴TRACON發(fā)起的選定類型晚期肉瘤(SC)II期臨床試驗(yàn))中進(jìn)行評估。另外，在2020年1月16日，恩沃利單抗還被FDA授予晚期BTC孤兒藥資格，晚期SC孤兒藥資格正在申請中。

值得一提的是，恩沃利單抗從IND階段推至BLA階段，思路迪僅用了四年的時(shí)間，并且開發(fā)全球首款且唯一一款皮下注射PD-L1抗體，也反映出思路迪在研發(fā)實(shí)力方面不容小覷?；蛘巧鲜鲞@些閃光點(diǎn)，使得思路迪近年來融資時(shí)獲得大批機(jī)構(gòu)的看好，泰格醫(yī)藥、深圳倚鋒、先聲藥業(yè)、高瓴資本等紛紛入局。經(jīng)過近年來的數(shù)輪融資后，公司估值高達(dá)7億美金(約合45億人民幣)。

除了大熱門的PD-1/PD-L1外，思路迪還布局了CD47，但目前僅在臨床1期，其他的產(chǎn)品均為多適應(yīng)癥開發(fā)，可以看出思路迪在抗腫瘤方面的打法更偏于“萬金油”。不得不說這一策略在抗腫瘤藥過度開發(fā)的當(dāng)下，是不錯(cuò)的選擇。在商業(yè)化方面，目前公司已與國內(nèi)及跨國知名制藥及生物科技公司建立合作關(guān)系，如康寧杰瑞、TRACON、SELLAS、Aravive、海和藥物、Immune Oncia等。如此來看，盡管PD-1市場紅海一片，但思路迪的這套打法依舊能讓其從中分得一杯羹。