興業(yè)證券：永泰生物-B(06978)EAL?商業(yè)化在即，細(xì)胞免疫治療再添新員

投資要點(diǎn)

國內(nèi)細(xì)胞免疫治療領(lǐng)跑者 ：永泰生物-B(06978)是專業(yè)從事免疫治療藥物研發(fā)的創(chuàng)新型科技企業(yè)，獲得國家高新技術(shù)企業(yè)認(rèn)定，擁有國際先進(jìn)的工藝技術(shù)和豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，建立了高度整合的 T 細(xì)胞免疫治療藥物研發(fā)平臺。

腫瘤細(xì)胞免疫療法成長空間大：細(xì)胞免疫治療是一種將免疫細(xì)胞(多數(shù)為 T 細(xì)胞)給予患者以治療血液癌癥及實(shí)體瘤的免疫療法。隨著不斷增加的癌癥發(fā)病率和利好的政策，在未來腫瘤細(xì)胞免疫療法具有極大的成長空間。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，中國的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場規(guī)模預(yù)計(jì)于 2021 年至 2023 年由人民幣 13 億元升至人民幣 102 億元，復(fù)合年增長率為 181.5%，并預(yù)計(jì)將于 2030 年達(dá)至人民幣 584 億元，由 2023 年至 2030 年的復(fù)合年增長率為 28.3%。

EAL?為核心，T 細(xì)胞產(chǎn)品管線多元布局：公司在研的細(xì)胞免疫治療覆蓋 AAL、CAR-T、TCR-T 等多種技術(shù)路徑。公司核心產(chǎn)品 EAL?是目前國內(nèi)唯一獲準(zhǔn)進(jìn)入實(shí)體瘤治療 II 期臨床試驗(yàn)的免疫細(xì)胞產(chǎn)品，現(xiàn)已在中國人民解放軍總醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等京津冀豫地區(qū) 14 家三甲醫(yī)院開展了臨床試驗(yàn)研究，有望填補(bǔ)我國在實(shí)體瘤領(lǐng)域細(xì)胞治療的空白。

投資建議：細(xì)胞免疫療法近年快速成長，展現(xiàn)出極大的潛力。公司深耕細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域多年，擁有高度整合的 T 細(xì)胞免疫治療藥物研發(fā)平臺和生產(chǎn)基地，其管線在多個(gè)細(xì)分領(lǐng)域均有布局，部分產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)度亦國內(nèi)領(lǐng)先，有望享受行業(yè)成長的紅利。核心產(chǎn)品 EAL?處于研發(fā)中后期，且具有較高的技術(shù)壁壘，公司正采取一系列商業(yè)化動(dòng)作，有望成為未來業(yè)績增長的長期驅(qū)動(dòng)力，值得長期關(guān)注。

盈利預(yù)測：預(yù)計(jì)公司將在 2022 年開始取得營業(yè)收入，2022、2023 年預(yù)計(jì)營業(yè)收入分別為 18.77、36.15 億元;據(jù)此，我們給出公司目標(biāo)價(jià)為 20.00 港元，對應(yīng) 2021 年 5 月 26 日收盤價(jià) 17.60 港元，預(yù)期升幅為 13.64%，給出“審慎增持”評級。

風(fēng)險(xiǎn)提示：研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)，治療費(fèi)用較高，市場競爭加劇等。

正文

1、公司簡介：細(xì)胞免疫治療的排頭兵

永泰生物制藥有限公司(以下簡稱“永泰生物”)是專業(yè)從事免疫治療藥物研發(fā)的創(chuàng)新型科技企業(yè)，獲得國家高新技術(shù)企業(yè)認(rèn)定，擁有國際先進(jìn)的工藝技術(shù)和豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。自 2006 年成立以來，公司始終秉承“讓生命在我們手中延續(xù)”的企業(yè)理念，專注科研與技術(shù)創(chuàng)新，致力于應(yīng)用免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)等專業(yè)學(xué)科理論，結(jié)合運(yùn)用國際尖端技術(shù)經(jīng)驗(yàn)，研發(fā)針對惡性腫瘤等重大疾病的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，著力于建設(shè)系統(tǒng)性進(jìn)行免疫細(xì)胞產(chǎn)品開發(fā)的專業(yè)平臺和符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體化細(xì)胞產(chǎn)品制造的生產(chǎn)質(zhì)量平臺，致力于打造中國細(xì)胞技術(shù)領(lǐng)域品牌翹楚。

永泰生物是中國最早將個(gè)體化免疫細(xì)胞制劑按照藥品注冊研究并向國家藥監(jiān)局申報(bào)新藥臨床研究批件的企業(yè)，多年來承擔(dān)并獲得了多項(xiàng)國家部委及市級科研項(xiàng)目課題資助，已經(jīng)建成一整套從理論論證到實(shí)驗(yàn)研究、從體外實(shí)驗(yàn)到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、從安全評價(jià)到臨床研究的完整研發(fā)體系。

公司的管理團(tuán)隊(duì)均在制藥行業(yè)擁有數(shù)十年經(jīng)驗(yàn)，綜合實(shí)力強(qiáng)勁。

2、行業(yè)概況：腫瘤細(xì)胞免疫療法成長空間大

2.1、腫瘤細(xì)胞免疫治療概述

癌癥免疫治療是一種通過刺激患者自身的免疫系統(tǒng)，以產(chǎn)生或增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制或根除癌細(xì)胞的治療方法。由于其能夠提供相對持久的緩解，同時(shí)在某些晚期癌癥患者中通常具有良好的耐受性，近年來癌癥免疫治療的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展標(biāo)志著癌癥治療的里程碑。主要類型的癌癥免疫治療包括細(xì)胞免疫治療、檢查點(diǎn)抑制劑、治療性癌癥疫苗和細(xì)胞因子治療，按所使用的最新生物技術(shù)而言，細(xì)胞免疫治療為當(dāng)中最先進(jìn)的癌癥免疫治療方法。

細(xì)胞免疫治療是一種將免疫細(xì)胞(多數(shù)為 T 細(xì)胞)給予患者以治療血液癌癥及實(shí)體瘤的免疫療法。T 細(xì)胞通常取自患者自身的血液或腫瘤組織，在實(shí)驗(yàn)室中大量擴(kuò)增，然后回輸給患者以幫助免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞。根據(jù)產(chǎn)品類型的不同，細(xì)胞免疫治療又可進(jìn)一步分為活化的自體淋巴細(xì)胞(AAL)、CIK、CAR-T 等多種類型。

2.2、中國腫瘤細(xì)胞免疫治療的發(fā)展歷程

中國在細(xì)胞免疫治療方面擁有約 20 年經(jīng)驗(yàn)。雖然細(xì)胞免疫治療首創(chuàng)于 2000 年之前，但是細(xì)胞免疫治療的法規(guī)中存在長期盲點(diǎn)，因此阻礙了相關(guān)產(chǎn)業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化和推廣。2016 年發(fā)生的魏則西事件是監(jiān)管不足的典型體現(xiàn)，嚴(yán)格的政策在隨后制定。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，隨著法規(guī)于 2016 年后完善，細(xì)胞免疫治療行業(yè)已做好漸進(jìn)發(fā)展的準(zhǔn)備。

隨著不斷增加的癌癥發(fā)病率，特別是未接受過治療的早期患者，將推動(dòng)中國細(xì)胞免疫治療的發(fā)展。新增的癌癥患者病例一直穩(wěn)定增加，于 2018 年總共達(dá)到 4,285,000 例。然而，治療選擇對不斷擴(kuò)大的患者群而言仍然有限。細(xì)胞免疫治療能夠解決未滿足的臨床需求，具有卓越療效和較輕副作用，將于中國市場呈現(xiàn)重大市場機(jī)遇。此外，隨著對癌癥實(shí)行早期檢查及診斷，更多早期患者可被診斷并及時(shí)接受治療。

利好的政策也有助于推動(dòng)中國細(xì)胞免疫治療的發(fā)展。國家藥品監(jiān)督管理局已刊發(fā)了細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)指南，并于 2018 年 7 月頒布政策，包括鼓勵(lì)創(chuàng)新藥物批準(zhǔn)和審查以及 IND 的默示許可制度。默示許可制度指在提交 IND 申請起計(jì) 60 日內(nèi)并無收到藥品審評中心的否定或質(zhì)疑意見，申請人可按照提交的臨床方案開展藥物臨床試驗(yàn)。

在未來，預(yù)計(jì)中國的市場從業(yè)者將探索更多適應(yīng)癥，特別是用于細(xì)胞免疫治療的實(shí)體瘤，以及將細(xì)胞免疫療法與其他療法結(jié)合使用的潛力，細(xì)胞免疫治療的研究將進(jìn)一步多樣化。最終，隨著未來先進(jìn)治療方法的出現(xiàn)，癌癥將成為一種慢性病，癌癥患者的生存前景將得到改善。

2.3、中國腫瘤細(xì)胞免疫治療的市場格局

截至 2021 年 4 月，有 15 種細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品正進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其中，13 種產(chǎn)品用于治療血液癌癥，14 款為 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品，另外一款為 AAL 產(chǎn)品。中國尚未有上市的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。

由于市場上已有成熟而成功的 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品，例如已獲 FDA 批準(zhǔn)并在美國市場上獲廣泛認(rèn)可的 Kymriah?及 Yescarta?，故中國目前的市場參與者將重點(diǎn)放在開發(fā) CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品上。CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品對其他不能治愈的 B 細(xì)胞白血病、B 細(xì)胞淋巴瘤及末期癌癥有療效，但有關(guān)產(chǎn)品對治療實(shí)體瘤的療效有限。另一方面， AAL 治療對防止早期肝癌復(fù)發(fā)的治療效果，并可與其他治療方法一同使用。永泰生物在 EAL?的開發(fā)及臨床試驗(yàn)取得重大研究進(jìn)展，可能成為中國潛在新市場加入者的進(jìn)入門檻。一般而言，AAL 在研產(chǎn)品需要進(jìn)行五年的臨床前研究及臨床試驗(yàn)方可進(jìn)入 III 期臨床試驗(yàn)。

根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，中國的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場規(guī)模預(yù)計(jì)于 2021 年至 2023 年由人民幣 13 億元升至人民幣 102 億元，復(fù)合年增長率為 181.5%，并預(yù)計(jì)將于2030年達(dá)至人民幣584億元，由2023年至2030年的復(fù)合年增長率為28.3%。

2.4、肝癌

肝癌指來源于肝臟的惡性細(xì)胞于肝臟生長及擴(kuò)散。中國新增肝癌患者人數(shù)由 2014 年的 360,100 人增加至 2018 年的 400,200 人，復(fù)合年增長率達(dá) 2.7%，預(yù)期于 2030 年將達(dá)到 526,000 人。肝癌有兩種主要類型，即轉(zhuǎn)移性肝癌及原發(fā)性肝癌。

肝細(xì)胞癌(HCC)是成人中最常見的原發(fā)性肝癌類型，占肝癌患者 90%。HCC 亦是肝硬化患者死亡的最常見原因。HCC 的常見危險(xiǎn)因素包括乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染、過度飲酒、非酒精性脂肪肝以及代謝綜合征、肥胖等。

其中最主要原因是由 B 型肝炎、C 型肝炎或是酒精造成的肝硬化。慢性肝病會(huì)導(dǎo)致肝臟發(fā)生慢性炎癥、纖維化和異常肝細(xì)胞再生，這些病理變化會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致肝硬化，并使肝細(xì)胞發(fā)生一系列的遺傳和表觀遺傳改變;這些遺傳和表觀遺傳改變最終會(huì)導(dǎo)致異常增生結(jié)節(jié)的形成。在其他分子病理變化的作用下異常增生的細(xì)胞會(huì)獲得增殖、侵襲和生存優(yōu)勢，逐步完成向 HCC 的轉(zhuǎn)變。

根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019)》，III 期及之前的肝癌除手術(shù)和 TACE 外，沒有有效的治療手段。同時(shí)可用藥物數(shù)量也很有限，最常推薦的藥物如索拉非尼和 FOLFOX4 已上市逾十年，臨床適應(yīng)癥為晚期肝癌，但療效強(qiáng)差人意，病人也會(huì)因?yàn)樗幬飵聿簧俑弊饔枚斐衫_。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，早期肝癌的 5 年生存率約為 60.0%，明顯高于晚期肝癌(3%)。然而，60-70%的早期肝癌患者可能在 5 年內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)可在肝切除后 2 個(gè)月內(nèi)發(fā)生，而大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在 1–2 年之間。因此，提高肝癌的早期診斷率并在肝切除術(shù)后接受治療以預(yù)防復(fù)發(fā)相當(dāng)重要，現(xiàn)時(shí)尚無一種被廣泛認(rèn)可用于預(yù)防復(fù)發(fā)的輔助治療。

提高肝癌的早期診斷率和有效預(yù)防早期肝癌患者復(fù)發(fā)具有顯著的未被滿足的臨床需求，并且會(huì)在未來產(chǎn)生大量市場。

2.5、白血病

白血病為通常始發(fā)于骨髓的血癌集體，會(huì)產(chǎn)生大量不正常血液細(xì)胞。大多數(shù)情況下，白血病是白細(xì)胞癌，但部分形式的白血病從其他血細(xì)胞類型開始。幾種類型的白血病主要根據(jù)白血病屬于急性(快速生長)或慢性(生長緩慢)，以及是否從骨髓細(xì)胞或淋巴細(xì)胞開始而分為四種類型。

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是急性白血病的亞型之一。其特徵為未成熟血細(xì)胞數(shù)量快速增加，其中血細(xì)胞的 DNA 被破壞，并且不能生長成為正常細(xì)胞。ALL 在兒童中比在成人中更常見。

在 ALL 患者中，75%是具有 CD19 陽性表達(dá)的 B 細(xì)胞 ALL。ALL 患者的新病例從 2014 年約 11,600 例增加至 2018 年約 12,400 例，復(fù)合年增長率為 1.7%。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，由于早期篩查的發(fā)展，預(yù)計(jì)于 2023 年將達(dá)到 13,400 例，于 2030 年達(dá)到 14,700 例。于 2018 年，中國約有 10,700 例兒童 ALL(0-18 歲)新病例，占中國 ALL 總數(shù)的 86.3%。

兒童難以耐受長期高強(qiáng)度化療，由于先進(jìn)的靶向治療和細(xì)胞免疫治療副作用較少，可以成為治療兒童 R/RALL 的有效工具。雖然沒有 CAR-T 產(chǎn)品獲準(zhǔn)在中國上市，但這種新型療法已在衛(wèi)健委頒布的指南中被推薦用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病。

3、產(chǎn)品管線

公司的產(chǎn)品管線覆蓋非基因改造及基因改造產(chǎn)品，以及多靶點(diǎn)及單靶點(diǎn)產(chǎn)品等主要類別的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。除了公司的核心在研產(chǎn)品 EAL?，公司在 CAR-T 細(xì)胞系列及 TCR-T 細(xì)胞系列也有所布局。

3.1、EAL?

公司的核心在研產(chǎn)品 EAL?是中國首款獲準(zhǔn)進(jìn)入 II 期臨床試驗(yàn)的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，屬多靶點(diǎn)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。旨在通過體外活化、擴(kuò)增患者 CD8+殺傷性 T 細(xì)胞克服該等免疫抑制機(jī)制。患者外周血中的 T 細(xì)胞經(jīng)抗 CD3 抗體刺激后被活化，活化的 T 細(xì)胞擴(kuò)增約 1,000 倍后回輸至患者體內(nèi)，大幅增加了效應(yīng) T 細(xì)胞的數(shù)目，形成多靶點(diǎn)活化的 T 細(xì)胞群體，這些細(xì)胞可通過釋放穿孔素及顆粒酶直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或者通過細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，T 細(xì)胞亦可以通過分泌 IFN-γ 和 TNF-α 等細(xì)胞因子，發(fā)揮腫瘤殺傷作用。

EAL?的主要優(yōu)勢在于：(1)由于 T 細(xì)胞活性及數(shù)量高、多靶點(diǎn)殺傷腫瘤細(xì)胞、作用范圍廣泛及恢復(fù)正常免疫功能的潛在療效。(2)EAL?的副作用主要以 II 級或以下有自限性的類流感癥狀為主。(3)產(chǎn)品制備只需少量外周血。(4)EAL?具有與其他癌癥療法聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的潛力。

2016 年 5 月以前，包括 EAL?在內(nèi)的細(xì)胞免疫治療在國內(nèi)可以醫(yī)學(xué)技術(shù)上市。2006 年 11 月至 2016 年 4 月期間，公司共收集了數(shù)十家醫(yī)院超過 4,000 名患者(包括逾 500 名肝癌患者)的 EAL?應(yīng)用數(shù)據(jù)，總計(jì)回輸超過 20,000 次，涉及肺癌、肝癌等多個(gè)癌種，產(chǎn)品安全性已得到證實(shí)。隨著細(xì)胞免疫治療監(jiān)管法規(guī)的完善，EAL? 也重新開展臨床研究。

公司集中針對肝癌市場，2018 年 9 月入組第一例 EAL?II 期臨床試驗(yàn)患者，適應(yīng)癥為預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。截至 2020 年 12 月，II 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成所需病例的入組工作。公司預(yù)計(jì)最早于 2021 年第二季度進(jìn)行中期數(shù)據(jù)分析，并進(jìn)入藥品上市研討階段，并于 2022 年上半年取得新藥上市許可。同時(shí)用于胃癌、肺癌等多個(gè)癌種治療的項(xiàng)目也在開展臨床前研究。

該藥關(guān)于肝癌市場來說，肝癌的治療手段有限，除手術(shù)及介入治療外，目前中國尚未有可供使用的藥物或其他方法能夠預(yù)防早期肝癌復(fù)發(fā)及延長早期肝癌患者無復(fù)發(fā)生存期及總生存期，公司有望捕捉潛在的市場機(jī)遇。目前韓國公司 Green Cross Cell Corporation 的 AAL 產(chǎn)品 Immuncell-LCTM 是唯一作為藥物的市售 AAL 產(chǎn)品，其適應(yīng)癥與 EAL?相同，已于韓國及日本上市，基于同樣治療法于日本及韓國取得理想的臨床試驗(yàn)成果，若臨床試驗(yàn)順利，配合政策加快上市批準(zhǔn)的指導(dǎo)政策，可更快達(dá)至產(chǎn)品商業(yè)化。

韓國肝癌人數(shù)約為中國肝癌人數(shù)的 1/20，Green Cross Cell Corporation 為韓國上市公司，估值約為 36.35 億港幣(韓股，折合為港幣，2021/5/4)，其產(chǎn)品 ImmuncellLCTM 與 EAL?為同技術(shù)路徑產(chǎn)品，公司長期發(fā)展空間巨大;中國 2020 年新發(fā)肝癌患者數(shù)量 41 萬，按照人均費(fèi)用 3~4 萬/次，短期內(nèi)暫不考慮醫(yī)保降價(jià)的因素，人均使用次數(shù)在 12-20 次之間粗略估算，如果滲透率為 20%，當(dāng)年新患市場空間為 11.2 億;如果滲透率為 40%，則當(dāng)年新患市場空間為 22.4 億;公司 EAL 產(chǎn)品未來盈利潛力極強(qiáng)。

根據(jù)我國肝癌患者基數(shù)及目前支付能力及治療意愿，中性假設(shè)單次治療費(fèi)用為 3 萬元，治療總次數(shù)為 10-12 次;由于目預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)手段有限，因此整體治療滲透率預(yù)計(jì)增速較快，2026 年達(dá)到 15%，2030 年前后滲透率達(dá)到 30-40%，峰值為 49%。

此外，考慮到市場競爭情況，雖然目前國內(nèi)尚無同技術(shù)路徑的公開競爭者，但我們預(yù)計(jì) 2025 年后會(huì)有競爭者加入 EAL 相關(guān)市場，但市場總體規(guī)模較大，且公司具有明顯先發(fā)優(yōu)勢，因此預(yù)計(jì)不會(huì)對于公司收入產(chǎn)生極大影響?？紤]到未來產(chǎn)能擴(kuò)張產(chǎn)生規(guī)模化效應(yīng)以及醫(yī)保等政策加入，公司產(chǎn)品價(jià)格穩(wěn)態(tài)預(yù)計(jì)低于一萬元人民幣，預(yù)計(jì)約為 7,983.6 元/次治療，極大提高了產(chǎn)品的可及性，造福更多的肝癌患者。

3.2、CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品

1）CAR-T-19

公司的 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品管線以 CAR-T-19 系列為核心，其中 CAR-T-19 注射液在研產(chǎn)品在臨床研究中體現(xiàn)療效，公司于 2021 年 2 月正式啟動(dòng)臨床一期試驗(yàn)，適應(yīng)癥為 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)及 B 細(xì)胞淋巴癌。

CAR-T-19 注射液的功能成分為經(jīng)基因改造、表達(dá)抗 CD19 嵌合抗原受體的 T 細(xì)胞。CD19 在絕大多數(shù)階段的 B 細(xì)胞表面廣泛表達(dá)。同時(shí)，由于 B 細(xì)胞及其前體細(xì)胞突變導(dǎo)致的疾病，如急性 B 淋巴細(xì)胞白血病及 B 細(xì)胞淋巴瘤中，大多腫瘤細(xì)胞同樣表達(dá) CD19，使 CD19 成為治療該類腫瘤的靶標(biāo)之一。嵌合抗原受體技術(shù)通過連接抗 CD19 的單鏈抗體、蛋白跨膜結(jié)構(gòu)域、共刺激分子結(jié)構(gòu)域等，避免自身免疫細(xì)胞無法識別人體 CD19 蛋白、腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的抑制效應(yīng)及第二信使通路信號不足等問題，使經(jīng)過改造的 T 細(xì)胞可以直接識別 CD19 分子并殺傷攜帶該靶分子的腫瘤細(xì)胞。

從初步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，自 2017 年 6 月至 2018 年 9 月期間，共入選了 63 名受試者，其中 56 名受試者為合格受試者，客觀反應(yīng)率(ORR)為 98.21%：53 名受試者獲得 CR(94.64%)、2 名受試者獲得 Cri(3.57%)、1 名受試者(1.79%)注射后 NR(無反應(yīng))。截至 2019 年 1 月 3 日，56 名受試者的中位生存時(shí)間為 217 天;35 名接受造血干細(xì)胞移植(HSCT)的受試者的中位生存時(shí)間 231 天;21 名未接受 HSCT 的受試者的中位生存時(shí)間 185 天，其中 12 名未復(fù)發(fā)受試者的中位生存時(shí)間 235.5 天。細(xì)胞因子釋放綜合癥(CRS)是最常見及最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率為 73.02%，大多數(shù)反應(yīng)程度較輕，其中 9 名受試者發(fā)生 3 級 CRS，發(fā)生率為 14.29%。CAR-T-19 產(chǎn)品在緩解率及無病生存期上均有良好的表現(xiàn)，同時(shí) CRS 反應(yīng)小，安全性數(shù)據(jù)良好，與諾華已上市的同類 CAR-T 產(chǎn)品 Kymriah 相近。

2）CAR-T-19-DNR 注射液

CAR-T-19-DNR 注射液是經(jīng)基因改造表達(dá)抗 CD19 嵌合抗原受體與顯性負(fù)性突變 TGF-β II 型受體的 T 細(xì)胞，可解除 TGF-β 在腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用，是 CAR-T-19 的升級版。目前正在進(jìn)行 CAR-T-19-DNR 注射液的臨床前研究。公司預(yù)計(jì) 2021 年取得 IND 申請，并開始臨床試驗(yàn)。

3）aT19 注射液

aT19 注射液在研產(chǎn)品中的活性成分為經(jīng)過基因改造而表達(dá) CD19 的自體 T 細(xì)胞。其中導(dǎo)入的基因?yàn)榫幋a可表達(dá)人體 CD19 蛋白的基因結(jié)構(gòu)。aT19 注射液在 CART-19 注射液給藥后回輸，具有再度激活 CAR-T 細(xì)胞，再次啟動(dòng) CAR-T 細(xì)胞增殖的潛力，誘導(dǎo)更多免疫記憶細(xì)胞，從而增加殺傷微量殘留的 CD19 陽性腫瘤細(xì)胞的機(jī)率及預(yù)防復(fù)發(fā);通過多次 CD19 抗原的刺激，具備免疫記憶功能的 CAR-T 細(xì)胞數(shù)量也可能會(huì)隨之增多，從而延長 CAR-T 細(xì)胞的免疫監(jiān)視時(shí)間，從而降低 CD19 陽性腫瘤的復(fù)發(fā)機(jī)率。

目前 aT19 注射液在研產(chǎn)品正進(jìn)行體外藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，而公司預(yù)期將依次進(jìn)行動(dòng)物模型基礎(chǔ)的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)、藥理毒理試驗(yàn)、IND 申請、臨床試驗(yàn)。公司計(jì)劃于 2021 年取得 aT19 的 IND，并開始臨床試驗(yàn)。

4）其它 CAR-T 在研產(chǎn)品

3.3、6B11-OCIK 注射液

6B11 為集團(tuán)附屬公司緯曉生物利用 COC166-9 單抗免疫小鼠制備出能模擬卵巢癌相關(guān)抗原 OC166-9 的單克隆抗獨(dú)特型抗體。利用 6B11 可在體外誘導(dǎo)出特異的抗卵巢癌體液免疫和細(xì)胞免疫抗體，經(jīng)過體外培養(yǎng)增殖后制成 6B11-OCIK 注射液，回輸給受試者。6B11-OCIK 注射液的主要抗腫瘤機(jī)制為卵巢癌特異性 CTL 細(xì)胞的直接細(xì)胞毒活性。此外，6B11-OCIK 注射液中的 CIK 細(xì)胞還具備分泌和免疫調(diào)節(jié)能力。2021 年 3 月，公司發(fā)布公告稱這款卵巢癌自體殺傷性 T 淋巴細(xì)胞注射液(6B11-OCIK 注射液)的一期臨床試驗(yàn)預(yù)期將最快于 2021 年第三季恢復(fù)進(jìn)行，計(jì)劃最快于 2022 年下半年為一期臨床試驗(yàn)完成所需的所有目標(biāo)受試者入組。

3.4、TCR-T 細(xì)胞產(chǎn)品

3.5、EBV 特異性 T 細(xì)胞

EB 病毒(EBV)的慢性感染和鼻咽癌、淋巴瘤等腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，且這類腫瘤細(xì)胞經(jīng)常會(huì)持續(xù)表達(dá)一些病毒抗原成分，因此 EBV 特異性 T 細(xì)胞或在這類腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。具體操作時(shí)，公司先從外周血中獲取單核細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，同時(shí)加入人工合成的 EBV 潛伏膜蛋白來源的重組肽段，以選擇性擴(kuò)增 EBV 特異性 T 細(xì)胞，待 T 細(xì)胞擴(kuò)增后給患者作過繼回輸。公司目前已確定了一些 TCR 候選序列，正在系統(tǒng)測試其對 EBV 抗原肽的識別能力，為下一步 EBV 相關(guān)腫瘤的 TCR-T 的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

4、公司競爭優(yōu)勢

EAL?臨床效果可預(yù)期，上市可期。直至 2020 年 10 月，已開展 2 年的 EAL?II 期臨床試驗(yàn)未發(fā)生與試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，無重大質(zhì)量問題?；诓糠执饲伴_展 EAL?治療的醫(yī)院發(fā)表的初步數(shù)據(jù)，和其他 AAL 產(chǎn)品顯示出的預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果，EAL?上市可期。公司計(jì)劃進(jìn)一步增加投資，擴(kuò)大參與進(jìn)行中的 EAL?II 期臨床試驗(yàn)的地區(qū)，以加快臨床試驗(yàn)入組及獲得所需數(shù)據(jù)的速度，成為國內(nèi)首個(gè)作為預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。

EAL?在肝癌細(xì)胞免疫治療市場上享有先發(fā)優(yōu)勢，盈利潛力強(qiáng)。肝癌在中國具有高發(fā)病率，且外科根治術(shù)后肝癌也極易復(fù)發(fā)，有限治療選擇使市場需求龐大。目前中國尚未有可供使用的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品或其他方法能夠預(yù)防早期肝癌復(fù)發(fā)及延長早期肝癌患者無復(fù)發(fā)生存期及總生存期，EAL?享有先發(fā)優(yōu)勢。參照相同技術(shù)路徑的AAL產(chǎn)品Immuncell-LCTM，現(xiàn)時(shí)于市場售賣的的價(jià)格為每試劑80,000美元，按每試劑包括 16 次注射計(jì)算，每次注射費(fèi)用約 5,000 美元?；?EAL?市場定位的獨(dú)特性以及大量的目標(biāo)群體，若采取具備一定性價(jià)比的定價(jià)，公司未來盈利潛力強(qiáng)。

高度整合的 T 細(xì)胞免疫治療藥物研發(fā)平臺。憑借十多年來研究和應(yīng)用 T 細(xì)胞免疫治療技術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，公司建立了系統(tǒng)性、高度整合的 T 細(xì)胞免疫治療藥物研發(fā)平臺，包括早期研發(fā)、工藝研發(fā)、質(zhì)量研究、臨床前藥理毒理及藥物臨床試驗(yàn)的研究平臺，可以在該平臺進(jìn)行制度化、標(biāo)準(zhǔn)化、模塊化的新產(chǎn)品研發(fā)，高效獲得藥物臨床研發(fā)所需數(shù)據(jù)，快速建立產(chǎn)品管線。公司亦于大韓民國建立了一個(gè)研究中心，重點(diǎn)開發(fā)與公司業(yè)務(wù)相關(guān)的新技術(shù)。

涵蓋細(xì)胞免疫治療多種技術(shù)的 T 細(xì)胞產(chǎn)品管線。公司在研的細(xì)胞免疫治療覆蓋 AAL、CAR-T、TCR-T 等多種技術(shù)路徑。就 CAR-T 而言，公司在研 CAR-T 產(chǎn)品覆蓋了多個(gè)靶點(diǎn)，涉及多個(gè)癌種。此外，公司有 3 款不同類型的靶向 CD19 的 CART 產(chǎn)品，產(chǎn)品儲(chǔ)備豐富。目前，公司的 NY-ESO-1、TCR-T、CAR-T-19-DNR 及 aT19 在研產(chǎn)品已完成藥效學(xué)研究，目標(biāo)于 2021 年底前進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。2021 年 1月，公司與 T-Cure 訂立獨(dú)家許可，以使用 T-Cure 知識產(chǎn)權(quán)在有關(guān)地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化逆轉(zhuǎn)錄病毒 T 細(xì)胞受體免疫治療腎細(xì)胞癌領(lǐng)域的獲許可產(chǎn)品，進(jìn)一步豐富管線。

一體化的細(xì)胞免疫藥物研發(fā)生產(chǎn)基地。公司位于北京的研發(fā)及生產(chǎn)中心總面積逾 13,640 平方米，能夠支撐在研細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的臨床前及臨床研發(fā)，以及在研產(chǎn)品獲批上市后早期生產(chǎn)需求。針對 EAL?的 6 小時(shí)運(yùn)輸半徑，公司正計(jì)劃在北京、長三角地區(qū)、珠三角地區(qū)、川渝地區(qū)以及武漢、西安、沈陽等地設(shè)立研發(fā)及生產(chǎn)中心，覆蓋全國人口稠密的地區(qū)，加速臨床試驗(yàn)進(jìn)度，并滿足未來商業(yè)化需求。2020 年 11 月，公司發(fā)布公告擬投資 7.5 億人民幣建設(shè)新型生物藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化基地項(xiàng)目，項(xiàng)目占地面積約 34995.92 平方米，預(yù)計(jì) 2023 年投產(chǎn)，2026 年達(dá)產(chǎn)，達(dá)產(chǎn)當(dāng)年年產(chǎn)值預(yù)計(jì) 35 億元。2021 年 3 月，公司與紹興市濱海新區(qū)管委會(huì)簽訂《永泰生物華東細(xì)胞產(chǎn)業(yè)園建設(shè)項(xiàng)目投資協(xié)議書》，計(jì)劃在華東地區(qū)分三期總投資人民幣 30 億元建設(shè)細(xì)胞制備產(chǎn)業(yè)園，建成后公司將成為國內(nèi)首家滿足 GMP 要求的免疫細(xì)胞生產(chǎn)制備產(chǎn)業(yè)基地。

具備醫(yī)院資源，可加速后續(xù)商業(yè)化的進(jìn)度。公司已與中國人民解放軍總醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、北大人民醫(yī)院等 14 家頂級三甲腫瘤醫(yī)院開展 EAL?臨床試驗(yàn)，未來可直接轉(zhuǎn)化為臨床銷售醫(yī)院，加快變現(xiàn)能力。

經(jīng)驗(yàn)豐富、遠(yuǎn)見卓識的研發(fā)與管理團(tuán)隊(duì)。公司董事長譚錚在中國制藥行業(yè)擁有逾 20 年從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，擁有豐富的企業(yè)運(yùn)作與管理經(jīng)驗(yàn)和廣泛的行業(yè)內(nèi)及社會(huì)資源。研發(fā)團(tuán)隊(duì)的總負(fù)責(zé)人是首席執(zhí)行官、聯(lián)席首席科技官王歈博士。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域及細(xì)胞藥品研究方面擁有超過 20 年的經(jīng)驗(yàn)，專注于安全、有效的免疫細(xì)胞藥品的研發(fā)及個(gè)體化細(xì)胞產(chǎn)品的規(guī)范化和規(guī)?；a(chǎn)工藝和質(zhì)量研究。產(chǎn)品技術(shù)研發(fā)團(tuán)隊(duì)由王歈博士領(lǐng)導(dǎo)，主要成員張毓博士、李賢秀博士、黃清竹先生、張靈敏女士及孫磊先生，均擁有多年的醫(yī)學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)。

5、投資建議

細(xì)胞免疫療法近年快速成長，展現(xiàn)出極大的潛力。公司深耕細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域多年，擁有高度整合的 T 細(xì)胞免疫治療藥物研發(fā)平臺和生產(chǎn)基地，其管線在多個(gè)細(xì)分領(lǐng)域均有布局，部分產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)度亦國內(nèi)領(lǐng)先，有望享受行業(yè)成長的紅利。核心產(chǎn)品 EAL 處于研發(fā)中后期，且具有較高的技術(shù)壁壘，公司正采取一系列商業(yè)化動(dòng)作，有望成為未來業(yè)績增長的長期驅(qū)動(dòng)力，值得長期關(guān)注。

6、風(fēng)險(xiǎn)提示

公司產(chǎn)品均還處于研發(fā)階段，存在研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn);

細(xì)胞免疫療法目前還屬于個(gè)性化治療方案，治療費(fèi)用較高，支付能力可能限制產(chǎn)品上市后市場滲透率的提升;

國內(nèi)同類細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市將加劇市場競爭;

隨著產(chǎn)品研發(fā)的推進(jìn)，未來幾年研發(fā)支出仍將繼續(xù)增加，會(huì)對公司造成一定的資金壓力;

公司目前尚無產(chǎn)品上市，若銷售能力不足將對新產(chǎn)品上市后的銷售產(chǎn)生較大影響;

對細(xì)胞免疫療法的監(jiān)管加強(qiáng)以后，國內(nèi)還沒有細(xì)胞免疫療法產(chǎn)品獲批的先例，政策的不確定性可能影響公司產(chǎn)品上市的進(jìn)度。

本文選編自“興業(yè)證券”，作者：徐佳熹；智通財(cái)經(jīng)編輯：莊禮佳。