PD-(L)1大戰(zhàn)：全球前10藥企僅強生(JNJ.US)、艾伯維(ABBV.US)掉隊，中國年底或達13款，獨家適應證僅一家

本文來自公眾號“E藥經(jīng)理人”

美國FDA用7年批準了7款PD-(L)1藥物，而在中國3年間批準了8款PD-(L)1藥物。

Dostarlimab是美國第7款獲批上市的PD-(L)1新藥，也是子宮內(nèi)膜癌領(lǐng)域首個PD-(L)1新藥。隨著臨床推進，越來越多的PD-(L)1等待著獲批。在美國，腫瘤藥設(shè)計標準很高，一般在首家獲批后，第二家想做同一個適應證必須做頭對頭試驗，需投入的時間和財力相當大。

所以，后來者通常會在新適應證上下功夫以突破這一門檻，放在中國即便未有明確的審評審批規(guī)則設(shè)置，市場的價格調(diào)控起到了相同的作用。

眾所周知，在PD-(L)1市場每個藥企必將面對越來越擁擠的現(xiàn)狀?！拔覀儾⒎遣恢溃覀円呀?jīng)投入了很多資金、時間、精力，不可能停下來?！币晃粍?chuàng)新藥企曾透露，但這就是所有PD-(L)1企業(yè)正在遭遇的，很多企業(yè)在立項時可能預知了現(xiàn)在的狀態(tài)，做了一些別出心裁的設(shè)計。

01 外資：先以獨家適應證上市，后以多少取勝

任何一家跨國藥企都無法抵抗PD-(L)1的“誘惑”，他們或通過收購，或通過授權(quán)，或通過自研投入到PD-(L)1中。

隨著Dostarlimab獲批，GSK成為第10家有資格參戰(zhàn)的跨國藥企。

4月23日，美國FDA根據(jù)加速審批通道批準了Dostarlimab(商品名：Jemperli)，用于微衛(wèi)星不穩(wěn)定(dMMR)子宮內(nèi)膜癌患者化療進展后的治療。這個批準是基于一個單臂臨床試驗結(jié)果，71位患者有30位至少產(chǎn)生部分應答、應答率為42%。

據(jù)了解，dMMR突變在很多實體瘤中都存在，但是比例不高。而子宮內(nèi)膜癌早發(fā)現(xiàn)相對容易，并且75%患者可以通過手術(shù)治愈。晚期患者除了化療選擇有限，但Dostarlimab只能用于25-30%的dMMR人群，這是一個非常小的群體。

Jemperli是目前唯一在子宮內(nèi)膜癌做過臨床的藥物，但早在2017年美國FDA就批準K藥治療帶有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯配修復缺陷(dMMR)的實體瘤患者，經(jīng)過4年的使用，K藥被最新的NCCN 2020年指南推薦為MSI-H/dMMR的晚期宮頸癌二線治療用藥。

患者群體小、競爭對手強大這是Jemperli上市的處境。而且Jemperli的上市定價每個月收費估計為1.5萬美元，高于其他同類藥物。

對于GSK來說，Jemperli到底意義何如各自體會。2014年，GSK將腫瘤業(yè)務賣給諾華、同時收購了后者的疫苗部門。很快，GSK便意識到這是個錯誤。2015年，GSK宣布重返腫瘤領(lǐng)域、主攻I-O和表觀遺傳靶點。業(yè)內(nèi)將“第三代I-O療法視為第二代PD-(L)1抑制劑后免疫微環(huán)境的未來。”

Jemperli是GSK公司2018年以51億美元收購Tesaro獲得，有業(yè)內(nèi)人士評論：這是GSK重回腫瘤戰(zhàn)場找的落腳點。

在此之前，便是從2020年開始令醫(yī)藥圈深刻的外資搶灘國產(chǎn)PD-(L)1海外權(quán)益。

去年8月，禮來加強了與信達生物的合作，并以2億美元首付款+8.25億美元的開發(fā)和銷售里程碑款，獲得了后者的PD-(L)1信迪利中國以外的權(quán)益。

隨之而來，諾華加入戰(zhàn)斗。今年1月，諾華以6.5億美元預付款，及后續(xù)至多15.5億美元的里程碑付款獲得替雷利珠單抗在北美、日本、歐盟及其他六個歐洲國家的商業(yè)化權(quán)益。

自研派系則是以K藥、O藥帶頭的跨國藥企們在適應證上一較高下。

O藥和K藥的戰(zhàn)爭從2010年便開始了，2014年正式拉開序幕。2014年7月，BMS的O藥在日本獲批，成為全球首個上市的PD-(L)1，用于治療晚期惡性黑色素瘤。兩個月后，默沙東的K藥在美國上市，成為首個在美國上市的PD-(L)1，同樣也是用于治療晚期惡性黑色素瘤。

在2017年之前，市場上只有O藥和K藥，由于先發(fā)優(yōu)勢O藥在適應證上一直領(lǐng)先K藥。2015年，O藥先發(fā)制人獲批4個適應證。3月和10月，O藥分別獲批用于含鉑化療失敗的鱗狀和非鱗狀轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療，且無需考慮PD-L1表達水平。10月，還獲批用于BRAF野生黑色素瘤一線治療，11月獲批腎細胞癌二線治療。

同年，K藥僅獲批用于非小細胞肺癌二線治療和黑色素瘤的一線治療兩個適應證，但相較廣譜。

2016年，O藥再拿下BRAF突變黑色素瘤(一線)、霍奇金淋巴瘤(二線)、頭頸鱗癌(二線)3個適應證。而K藥僅拿下了頭頸鱗癌(二線)、非小細胞肺癌(一線)兩個適應證。同年羅氏加入戰(zhàn)斗，5月阿替利珠單抗(T藥)獲批尿路上皮癌(二線)，成為第三個PD-(L)1、第一個PD-L1，與K藥和O藥區(qū)別開來。10月，T藥也獲批用于非小細胞肺癌(二線)治療。

到2017年，K藥開始反超，同時默克/輝瑞阿維魯單抗(Bavencio)、AZ的度伐利尤單抗先后上市，這是兩款PD-L1抑制劑。2018年，賽諾菲/再生元加入PD-(L)1戰(zhàn)斗中，旗下Libtayo獲批用于晚期皮膚鱗狀細胞癌的治療，成為第6款PD-(L)1抑制劑。

總結(jié)來看，十家跨國藥企上市的7款PD-(L)1抑制劑均是從未上市的適應證著手，再逐步推向其他適應證。

02 內(nèi)資：太集中，獨家適應證稀缺

這些PD-(L)1已經(jīng)將戰(zhàn)場擴大至中國市場，而國內(nèi)市場本身就十分火熱。

4月22日，復宏漢霖宣布其PD-1產(chǎn)品斯魯利單抗(HLX10)的上市申請已獲NMPA正式受理，并公示擬納入優(yōu)先審評審批，用于經(jīng)標準治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-H)實體瘤患者。

在中國市場，K藥并未獲批前述適應證，斯魯利單抗有望成為該領(lǐng)域的首個。

接下來，還有康寧杰瑞的PD-L1抑制劑KN035，其MSI-H泛癌種(>15種實體瘤)適應證目前處于BLA遞交階段。

嘉和生物的杰諾單抗也是尋求獨家適應證上市的品種。去年7月22日，嘉和生物的杰諾單抗上市申請獲承辦，用于治療外周T細胞淋巴瘤。

外周T細胞淋巴瘤 (PTCL)是一種非霍奇金淋巴瘤(NHL)，歐美國家極為罕見，僅占所有NHL病例的約6%-10%，但在亞洲國家更多見，約占所有淋巴瘤的21.4%。

目前PTCL的研究方向傾向于在CHOP化療的骨架方案上增加潛在的“有效”藥物以改善PTCL患者的預后。過去幾年間，有4類作用機制不同的新藥先后獲批應用于R/R PTCL治療。但都沒有 PD-1 單抗被批準用于該疾病的治療，無論是國際還是國內(nèi)。

除前述三家尋求偏僻適應證上市的公司外，在預期2021年前后獲批的PD-1產(chǎn)品中，大多數(shù)都致力于肺癌、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食管癌、尿路上皮癌、肝癌等常見適應證的開發(fā)，未來競爭將相當激烈。

數(shù)據(jù)來源：Insight數(shù)據(jù)庫

（智通財經(jīng)編輯：魏昊銘）