百濟(jì)神州(06160)在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)2021年年會(huì)上公布Sitravatinib聯(lián)合百澤安?的臨床數(shù)據(jù)

智通財(cái)經(jīng)APP訊，百濟(jì)神州(06160)發(fā)布公告，2021年4月11日(美國(guó)東部時(shí)間)在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)2021年年會(huì)上的兩項(xiàng)口頭報(bào)告中公布了其抗PD-1抗體百澤安?(替雷利珠單抗)聯(lián)合與Mirati Therapeutics, Inc. 合作開發(fā)的在研選擇性激酶抑制劑sitravatinib的臨床數(shù)據(jù)。在年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)(NCT03666143)的兩個(gè)佇列，分別用于治療PD-1/PD-L1療法難治性或耐藥性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者以及用于治療晚期鉑類耐藥卵巢癌(PROC)患者。

百濟(jì)神州先前與Mirati Therapeutics, Inc. 達(dá)成獨(dú)家合作和授權(quán)協(xié)定，在亞洲(不包括日本)、澳大利亞和紐西蘭共同開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化sitravatinib。

百濟(jì)神州腫瘤免疫學(xué)首席醫(yī)學(xué)官賁勇醫(yī)學(xué)博士表示：“從今天公布的數(shù)據(jù)來看，我們認(rèn)為sitravatinib聯(lián)合百澤安?有望為晚期實(shí)體瘤患者提供臨床益處，并支持我們?cè)谡陂_展的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估這項(xiàng)組合用藥。此外，我們很興奮地在PD-1/PD-L1療法難治性或耐藥性黑色素瘤患者中觀察到了初步抗腫瘤活性。我們將繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行隨訪并完成試驗(yàn)的全部患者入組，也期待同時(shí)不斷加深對(duì)該組合用藥的認(rèn)知，為世界各地的患者提供一款新型抗擊癌癥的療法。”

這項(xiàng)開放性、多中心的1b期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估sitravatinib聯(lián)合百澤安?針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的安全性╱耐受性和初步抗腫瘤活性。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為該項(xiàng)組合用藥的安全性╱耐受性;關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括經(jīng)研究者基于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評(píng)估的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和無進(jìn)展生存期(PFS)。此外，該試驗(yàn)也對(duì)總生存期(OS)進(jìn)行評(píng)估。

北京腫瘤醫(yī)院崔傳亮教授表示：“免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)改變了針對(duì)晚期黑色素瘤的治療方法，但由于塬發(fā)性或先天性耐藥，很大一部分患者無法從中獲益。在這項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)中，我們很高興地看到sitravatinib聯(lián)合百澤安?針對(duì)PD-1/L1耐藥性黑色素瘤患者總體耐受良好，并且展現(xiàn)了初步抗腫瘤活性，這一點(diǎn)十分令人鼓舞?！?/p>

截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)2020年10月13日，共有25例先前PD-1/PD-L1療法難治性或耐藥性且未接受過其他免疫療法的的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者入組1b期試驗(yàn)G佇列，其中包括12例皮膚型、7例肢端型和4例黏膜型患者。截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)，16例患者(64%)仍在接受研究治療。在中位隨訪時(shí)間為5.5月時(shí)，結(jié)果包括：

全部25例患者均經(jīng)歷了至少一起任一級(jí)別的治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)。最常見(≥20%)的為谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高(76%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高(68%)、膽固醇升高(56%)、血高甘油3酯升高(52%)、甲狀腺功能減煺(48%)、體重減輕(48%)、血肌酸激酶升高(BCK;40%)、腹瀉(40%)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(GGT;40%)、蛋白尿(40%)、血膽紅素升高(BB;36%)、心電圖T波異常(36%)、高血壓(36%)、掌趾紅斑感覺異常綜合癥(32%)、肌酸激酶-心肌同工酶升高(CK-MB;28%)，高尿酸血癥(28%)，上腹痛(24%)、嘔吐(24%)和低鉀血癥(20%)

12例患者(48%)經(jīng)歷了至少一起3級(jí)及以上的TEAE，最常見(≥5%)為高血壓(12%)、ALT升高(8%)和GGT升高(8%)

1例患者(4%)經(jīng)歷了肛門膿腫的嚴(yán)重TEAE，經(jīng)認(rèn)定與sitravatinib相關(guān)

2例患者(8%)由于TEAE中斷試驗(yàn)治療;1例因陰道出血而終止百澤安?治療(與百澤安?無關(guān))，另1例由于BCK升高而終止sitravatinib治療(與sitravatinib有關(guān))

分別有18例患者(72%)和13例患者(52%)經(jīng)歷了sitravatinib劑量中斷或減少

所有25例患者均納入有效性評(píng)估，經(jīng)確認(rèn)的ORR為24%(95% CI：9.4,45.1)，其中6例患者達(dá)到了部分緩解(PR)，DCR為88%(95% CI：68.8,97.5)

中位持續(xù)緩解時(shí)間(DoR)尚未達(dá)到，經(jīng)研究者評(píng)估的中位PFS為6.7個(gè) 月(95% CI：4.07，未能評(píng)估)

澳大利亞Icon癌癥中心內(nèi)外全科醫(yī)學(xué)士Jeffrey Goh表示：“卵巢癌患者在接受當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療后對(duì)鉑類療法產(chǎn)生耐藥性或難治性十分常見。Sitravatinib聯(lián)合百澤安?用于治療包括先前接受過多項(xiàng)療法的晚期PROC患者時(shí)，均體現(xiàn)了初步抗腫瘤活性且總體耐受良好。雖然目前患者樣本相對(duì)較小，但是我們期待這項(xiàng)全新的組合用藥在PROC中進(jìn)一步評(píng)估?！?/p>

截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)2020年10月13日，共有60例先前未接受過抗PD-1/PD-L1治療的復(fù)發(fā)性PROC患者入組了1b期試驗(yàn)的E佇列，其中13例(22%)仍在接受研究治療。這些患者先前接受過的中位治療線數(shù)為4(范圍：1,11)。在中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月時(shí)，結(jié)果包括：

58例入組患者(97%)經(jīng)歷了至少一起任一級(jí)別的TEAE。最常見(≥20%)為腹瀉(67%)、噁心(57%)、疲勞(48%)、高血壓(40%)、食慾下降(37%)、嘔吐(37%)、腹痛(35%)、便秘(33%)、ALT升高(30%)、尿路感染(27%)，AST升高(20%)、發(fā)聲困難(20%)、頭痛(20%)和掌趾紅斑感覺異常綜合癥(20%)

41例患者(68%)經(jīng)歷了至少一起3級(jí)及以上的TEAE，最常見(≥5%)為高血壓(18%)和腹痛(12%)

42例患者(70%)經(jīng)歷了至少1起嚴(yán)重TEAE

23例患者(38%)由于TEAE中斷試驗(yàn)治療，其中9例(15%)中斷百澤安?治療、14例(23%)中斷sitravatinib治療

分別有50例患者(83%)和30例患者(50%)經(jīng)歷了sitravatinib劑量中斷或減少

4例患者由于TEAE死亡，均認(rèn)定與試驗(yàn)治療無關(guān)

在納入有效性評(píng)估的53例患者中，經(jīng)確認(rèn)的ORR為26%(95% CI：15.3,40.3)，其中14例患者達(dá)到了PR，DCR為77%(95% CI：63.8,87.7)

中位DoR為4.7個(gè) 月(95% CI：2.8，未能評(píng)估

中位PFS和OS分別為4.1個(gè) 月(95% CI：4.0,5.1)和12.9個(gè) 月(95% CI：6.3,17.2)

據(jù)公告披露，itravatinib是一款在研多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，可潛在刺激機(jī)體免疫反應(yīng)以抵抗癌癥。Sitravatinib抑制VEGFR和TAM(TYRO3、AXL、MERTK)受體家族，這些家族與協(xié)調(diào)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境(TME)有關(guān)。已顯示抑制這些受體可刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)，并有可能使先前對(duì)CPI治療產(chǎn)生抗藥性的患者重新對(duì)CPI治療敏感。Sitravatinib通過抑制特定的RTK使免疫抑制性TME轉(zhuǎn)化為免疫支援性TME，與CPI治療聯(lián)合有可能重獲免疫應(yīng)答以克服CPI治療的耐藥性。多項(xiàng)評(píng)估Sitravatinib用于治療CPI耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者和特定的未接受過CPI治療的患者的臨床試驗(yàn)(包括3期SAPPHIRE試驗(yàn))正在進(jìn)行中。

百澤安?(替雷利珠單抗注射液)是一款人源化lgG4抗程式性死亡受體1(PD-1)單克隆抗體，設(shè)計(jì)目的是為最大限度地減少與巨噬細(xì)胞中的Fcγ受體結(jié)合。臨床前數(shù)據(jù)表明，巨噬細(xì)胞中的Fcγ受體結(jié)合之后會(huì)啟動(dòng)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)殺傷T細(xì)胞，從而降低了PD-1抗體的抗腫瘤活性。百澤安?是第一款由百濟(jì)神州的免疫腫瘤生物平臺(tái)研發(fā)的藥物，目前正進(jìn)行單藥及聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)，開發(fā)一系列針對(duì)實(shí)體瘤和血液腫瘤的廣泛適應(yīng)癥。

百澤安?已在中國(guó)獲批聯(lián)合化療用于治療一線晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。百澤安?另獲附條件批準(zhǔn)用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者以及PD-L1高表達(dá)的含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(UC)患者。針對(duì)上述兩項(xiàng)適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)行的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。

此外，3項(xiàng)百澤安?新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)已獲受理且正在審評(píng)過程中，包括一項(xiàng)聯(lián)合化療用于治療一線晚期非鱗狀NSCLC患者、一項(xiàng)用于治療既往接受鉑類化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的二或3線局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，以及一項(xiàng)用于治療既往經(jīng)治的不可切除肝細(xì)胞癌患者。

目前共有16項(xiàng)百澤安?的註冊(cè)性臨床試驗(yàn)在中國(guó)和全球范圍內(nèi)開展，其中包括13項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)和3項(xiàng)關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)。2021年1月，百濟(jì)神州與諾華達(dá)成合作協(xié)定，授權(quán)諾華在北美、歐洲和日本開發(fā)、制造和商業(yè)化百澤安?。百澤安?在中國(guó)以外國(guó)家地區(qū)尚未獲批。