加速批準(zhǔn)，新藥監(jiān)管的新挑戰(zhàn)

本文轉(zhuǎn)自微信公眾號(hào)“醫(yī)藥魔方”，作者：樹(shù)葉。

PD-1/L1藥物的商業(yè)價(jià)值毋庸置疑，2020年全球市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)接近300億美元，默沙東(MRK.US)Keytruda更是以143.8億美元的銷(xiāo)售收入位居暢銷(xiāo)腫瘤藥榜首，也是當(dāng)前僅次于Humira的全球銷(xiāo)售額第2高產(chǎn)品，有望接過(guò)“藥王”的稱(chēng)號(hào)。

然而2021年伊始，PD-1/L1領(lǐng)域卻傳來(lái)了不好的消息，K藥、I藥、T藥分別撤回了之前被FDA加速批準(zhǔn)的一項(xiàng)適應(yīng)癥，其中Imfinzi和Tecentriq撤回的都是其全球首批的適應(yīng)癥尿路上皮癌。去年6月，默沙東也宣布Keytruda+標(biāo)準(zhǔn)化療 vs 化療一線(xiàn)治療晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的III期KEYNOTE-361沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的OS和PFS復(fù)合終點(diǎn)，雖然OS和PFS較對(duì)照組都有改善，但是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。這不免也會(huì)讓人對(duì)Keytruda在膀胱癌一線(xiàn)療法適應(yīng)癥上的前景產(chǎn)生擔(dān)憂(yōu)。

膀胱癌：PD-1/L1藥物突破的階梯

膀胱癌可以說(shuō)是PD-1/L1藥物取得突破的階梯，尤其是對(duì)于PD-L1藥物而言，羅氏的Tecentriq和阿斯利康(AZN.US)的Imfinzai均是通過(guò)在這個(gè)瘤種上獲得FDA加速批準(zhǔn)而實(shí)現(xiàn)首次上市，而默克的Bavencio(阿維魯單抗)可以說(shuō)也是在膀胱癌上贏得了迄今最漂亮的一仗。其他PD-1藥物，諸如O藥、K藥，也都是較早就以加速批準(zhǔn)的方式拿下了膀胱癌這個(gè)大適應(yīng)癥。

PD-1/L1藥物的獲批對(duì)膀胱癌的臨床治療實(shí)踐產(chǎn)生了重大影響。在PD-1/L1藥物獲批之前，膀胱癌的一線(xiàn)藥物治療主要以鉑類(lèi)為主，對(duì)于鉑不耐受患者或者復(fù)發(fā)患者而言，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療手段，也只能選擇紫杉醇類(lèi)、培美曲塞等化療藥物，且毒性較大。PD-1/L1藥物在膀胱癌中的突破確實(shí)是為患者帶來(lái)新的選擇。

但是在加速批準(zhǔn)上市近5年后，Imfinzi、Tecentriq先后自主撤回首發(fā)適應(yīng)癥(膀胱癌二線(xiàn)用藥)的上市資格，目前也只有Bavencio和Keytruda保有膀胱癌一線(xiàn)和二線(xiàn)用藥資格。到目前為止，已經(jīng)有4項(xiàng)FDA加速批準(zhǔn)的適應(yīng)癥撤回，這種態(tài)勢(shì)之下，PD-1/L1藥物可能還有一些適應(yīng)癥的前景會(huì)變得撲朔迷離。

PD-1/L1藥物撤回的適應(yīng)癥

讓人欣慰的是，膀胱癌的二線(xiàn)治療臨床需求在近年來(lái)隨著一些first in class新療法的獲批也得到了滿(mǎn)足，比如Seagen公司開(kāi)發(fā)的首個(gè)靶向Nectin-4的抗體偶聯(lián)藥物Padcev，這是第一個(gè)在臨床試驗(yàn)中證明對(duì)鉑類(lèi)化療和PD1/PDL1治療失敗的尿路上皮癌有效的藥物，以及強(qiáng)生開(kāi)發(fā)的首個(gè)FGFR抑制劑erdafitinib，作為二線(xiàn)療法的確證ORR達(dá)到40%，均豐富了臨床治療選擇。

加速批準(zhǔn)：監(jiān)管的新挑戰(zhàn)

FDA實(shí)施加速批準(zhǔn)的目的，是針對(duì)缺少有效治療手段的嚴(yán)重或危及生命的疾病，采用可以預(yù)測(cè)臨床受益的替代終點(diǎn)等數(shù)據(jù)批準(zhǔn)上市。上市的條件之一，就是企業(yè)要繼續(xù)完成上市后的臨床確證性試驗(yàn)，若達(dá)到預(yù)期的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)比，F(xiàn)DA會(huì)將加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，否則將撤銷(xiāo)加速批準(zhǔn)。如今看來(lái)，加速批準(zhǔn)的適應(yīng)癥即便是沒(méi)有在驗(yàn)證性臨床中獲得積極結(jié)果，也沒(méi)有被“加速”撤銷(xiāo)，比如阿替利株單抗IMvigor211研究結(jié)果在2017年5月公布，時(shí)隔近4年之后，才撤回了該適應(yīng)癥。

CDE在2020年11月正式公布《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，但在公布前已經(jīng)有幾款藥物通過(guò)附條件批準(zhǔn)上市，這些藥物在上市后是否會(huì)按照《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》要求，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成和提交確證性臨床試驗(yàn)及結(jié)果，將是CDE對(duì)附條件批準(zhǔn)上市藥物的監(jiān)管新挑戰(zhàn)。CDE也不妨回應(yīng)社會(huì)關(guān)切，監(jiān)督和督促企業(yè)按計(jì)劃推進(jìn)確證性臨床研究，并及時(shí)公開(kāi)或督促企業(yè)公開(kāi)相關(guān)研究信息。

通過(guò)檢索藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)(chinadrugtrials.org.cn)發(fā)現(xiàn)，企業(yè)更熱衷的仍然是用于拓展適應(yīng)癥的臨床研究。其實(shí)，對(duì)于企業(yè)而言，既然已經(jīng)計(jì)劃提交附條件批準(zhǔn)，足以說(shuō)明藥物顯示了早期的臨床獲益跡象，及早開(kāi)展確證性臨床試驗(yàn)的登記和研究也是一種加速獲批的手段，畢竟附條件批準(zhǔn)仍需溝通和公示，并不是每一個(gè)藥物都足夠以附條件批準(zhǔn)的形式上市。更早開(kāi)展確證性臨床研究也是對(duì)藥物治療信心的體現(xiàn)。另一方面，企業(yè)更應(yīng)該關(guān)注與批準(zhǔn)適應(yīng)癥相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)療法和新療法的更替，及時(shí)設(shè)計(jì)和開(kāi)展針對(duì)先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)療法的對(duì)照研究，也只有此，才能證明研究藥物的療效先進(jìn)性，這一點(diǎn)也應(yīng)被監(jiān)管機(jī)構(gòu)納入動(dòng)態(tài)考量之中。

（編輯：曾盈穎）