制藥工業(yè)4.0大幕開(kāi)啟：藥物3D打印或引領(lǐng)智能制藥的新時(shí)代

本文來(lái)自“醫(yī)藥魔方”。

藥物的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)是一個(gè)嚴(yán)格且漫長(zhǎng)的過(guò)程，其技術(shù)進(jìn)步和迭代非常緩慢。尤其是作為占據(jù)藥物市場(chǎng)半壁江山的固體制劑，100多年來(lái)一直沒(méi)有出現(xiàn)顛覆性技術(shù)。

2015年全球第一款3D打印藥物獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著3D打印這種新興技術(shù)正式進(jìn)入藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域，并獲得監(jiān)管部門的認(rèn)可。

中國(guó)的新銳醫(yī)藥科技公司三迭紀(jì)運(yùn)用3D打印原理，開(kāi)發(fā)了MED 3D 打印這種全新的、普遍適用于固體制劑的制劑開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了藥物釋放控制的程序化、制劑開(kāi)發(fā)的數(shù)字化以及藥物生產(chǎn)的連續(xù)化和智能化，使得制劑開(kāi)發(fā)更快、藥物療效更優(yōu)、生產(chǎn)質(zhì)量更好。在全球醫(yī)藥創(chuàng)新者的共同努力下，傳統(tǒng)制藥行業(yè)工業(yè)4.0時(shí)代的大幕正在開(kāi)啟，一個(gè)智能制藥的新時(shí)代即將到來(lái)。

3D打印技術(shù)概況

3D打印技術(shù)(Three Dimension Printing，3DP) 也稱為增材制造技術(shù)(Additive Manufacturing, AM)，它的理念起源于19世紀(jì)末美國(guó)的照相雕塑和地貌成形技術(shù)，直到上世紀(jì)80年代末由麻省理工學(xué)院開(kāi)發(fā)才有了雛形。3D打印技術(shù)是根據(jù)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(CAD)或斷層掃描(CT)設(shè)計(jì)三維立體數(shù)字模型，在電腦程序控制下，采用“分層打印，逐層疊加”的方式，通過(guò)金屬、高分子、黏液等可黏合材料的堆積，快速而精確地制造具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體。

3D打印技術(shù)在機(jī)械制造、航空航天、建筑工程、醫(yī)學(xué)工程及珠寶飾品等領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用。按照 美 國(guó) 材 料 與 試 驗(yàn) 協(xié) 會(huì)(ASTM)F42增材制造技術(shù)委員會(huì)的分類標(biāo)準(zhǔn), 3D打印技術(shù)可分為7類：材料擠出成型技術(shù)(Material Extrusion)、粘合劑噴射成型技術(shù)(Binder Jetting)、材料噴射成型技術(shù)(Material Jetting)、粉末床熔融成型技術(shù)(Powder Bed Fusion)、光聚合固化技術(shù)(VAT Photopolymerization)、定向能量沉積技術(shù)(Directed Energy Deposition)和薄膜層積技術(shù)(Sheet Lamination)。

藥物3D打印技術(shù)

藥物3D打印是近年來(lái)一個(gè)新興的技術(shù)領(lǐng)域。1996年，麻省理工學(xué)院的Michael Cima教授首次報(bào)道了粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)可應(yīng)用于制藥。之后，3D打印技術(shù)相比傳統(tǒng)制劑技術(shù)，以其在產(chǎn)品設(shè)計(jì)復(fù)雜度、個(gè)性化給藥和按需制造等幾個(gè)方面的優(yōu)勢(shì)，吸引了不少藥物公司和研究機(jī)構(gòu)對(duì)此進(jìn)行探索。

其中材料擠出成型技術(shù)、粘合劑噴射成型技術(shù)、材料噴射成型技術(shù)、粉末床熔融成型技術(shù)和光聚合固化技術(shù)這5種3D打印技術(shù)都被嘗試應(yīng)用于制藥。

表1 藥物3D打印技術(shù)特點(diǎn)及適用劑型

注：藥物3D打印技術(shù)的英文全稱和縮寫：熔融沉積成型(Fused Deposition Modeling, FDM)，熱熔擠出沉積(Melt Extrusion Deposition, MED)，直接粉末擠出(Direct Powder Extrusion, DPE)，熔融滴注成型(Melt Drop Deposition, MDD)，半固體擠出(Semi-Solid Extrusion, SSE)，按需噴墨打印(Drop-on-demand, DOD)，粉末粘結(jié)(Powder Binding, PB),選擇性激光燒結(jié)(Selective Laser Sintering, SLS)，光固化成型(Stereolithography, SLA)。

圖1 部分用于制藥的3D打印技術(shù)原理圖

1. 材料擠出成型

得益于良好的微觀控制與空間設(shè)計(jì)能力，材料擠出成型技術(shù)可通過(guò)構(gòu)建復(fù)雜的幾何形狀與內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放的控制。

作為最普及的3D打印技術(shù)之一，熔融沉積成型(FDM)憑借設(shè)備成本低、操作靈活等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于藥物3D打印研究中，但也暴露出不少的缺點(diǎn)。

1) 可選材料少。FDM 3D打印需要預(yù)先制備含藥線材，所制備的線材需要有適合的機(jī)械強(qiáng)度和彈性，避免打印過(guò)程中發(fā)生彎曲或破碎影響打印質(zhì)量和精度，對(duì)藥用原料和輔料的選擇有較大限制。

2)處方開(kāi)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)?？芍苯又苽渚€材的藥用輔料種類少，一般需要通過(guò)加入增塑劑或其他輔料改善線材的機(jī)械強(qiáng)度和彈性，會(huì)耗費(fèi)大量時(shí)間用于含藥線材的處方開(kāi)發(fā)和優(yōu)化。

3)不利于連續(xù)化和規(guī)?；a(chǎn)。線材制備和打印分步完成， 單臺(tái)FDM的生產(chǎn)速率和產(chǎn)能僅能實(shí)現(xiàn)每天制備150片左右。

4)藥物打印精度差。FDM±10%左右的打印誤差(質(zhì)量偏差)較難滿足藥物制劑產(chǎn)品精度要求和生產(chǎn)穩(wěn)定性需求。

5)使用商用FDM打印機(jī)難以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)。多數(shù)商用FDM打印機(jī)只配備單個(gè)打印頭使用單一材料，很難滿足制劑設(shè)計(jì)上使用多種材料構(gòu)建藥片內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)的需求。對(duì)單一材料構(gòu)建的藥物劑型，研究人員只能通過(guò)改變藥片打印填充密度和藥片的表面積/體積比等方式來(lái)調(diào)節(jié)釋放速率，復(fù)雜的釋放方式幾乎無(wú)法實(shí)現(xiàn)。或者將FDM和注塑成型等其他制備手段結(jié)合，借此實(shí)現(xiàn)稍復(fù)雜的藥物控制釋放的概念研究。這樣的制備手段構(gòu)建的3D打印藥物對(duì)釋放控制的靈活性和精度不高，技術(shù)也很難真正應(yīng)用于藥物產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。

這些缺陷阻礙了FDM技術(shù)真正應(yīng)用到制劑產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)上，正如默沙東3D打印藥物首席科學(xué)家Adam Procopio在“3D打印藥物制劑的機(jī)遇與挑戰(zhàn)”一文中所說(shuō)，找到解決上述缺陷的技術(shù)方案，包括開(kāi)發(fā)一種全新的3D打印技術(shù)來(lái)替代FDM，已經(jīng)成為3D打印藥物行業(yè)的下一個(gè)突破點(diǎn)。

同樣基于材料擠出的原理，為了更好地適用于制藥，熱熔擠出沉積(MED)、直接粉末擠出(DPE)和熔融滴注成型(MDD)這3種新的3D打印技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。

和FDM相比，直接粉末擠出(DPE)和熔融滴注成型(MDD)通過(guò)使用粉末原料減少了在材料選擇上的限制，同時(shí)也避免了冗繁的含藥線材處方開(kāi)發(fā)過(guò)程。直接粉末擠出(DPE)可實(shí)現(xiàn)僅用8克粉末打印藥片，充分體現(xiàn)了3D打印在按需生產(chǎn)上的靈活性。但直接粉末擠出(DPE)和熔融滴注成型(MDD)這兩種技術(shù)需要通過(guò)研磨粉碎或制粒等前置步驟預(yù)混藥物原料和輔料，較難實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。熔融滴注成型(MDD)也存在清洗困難、難以批量放大生產(chǎn)的問(wèn)題。從打印精度來(lái)說(shuō)，這兩種藥物3D打印技術(shù)與FDM相當(dāng)，所報(bào)道的藥物打印的質(zhì)量偏差大部分都在±10%以上。而熱熔擠出沉積(MED)技術(shù)則根據(jù)高分子藥用輔料的特征為藥物領(lǐng)域的應(yīng)用量身定制，在工程學(xué)上也是完全按照MED的工藝對(duì)設(shè)備進(jìn)行設(shè)計(jì)和研制。

圖2 MED 3D打印原理圖

如圖2所示，MED 3D打印可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動(dòng)的半固體，通過(guò)精密的擠出機(jī)構(gòu)，以及對(duì)材料溫度和壓力的準(zhǔn)確控制，將含藥熔融體以高精度擠出，層層打印成型，制備成預(yù)先設(shè)計(jì)的三維結(jié)構(gòu)藥物制劑。整個(gè)工藝過(guò)程無(wú)需制備線材，也沒(méi)有二次加熱。并且，比直接粉末擠出(DPE)和熔融滴注成型(MDD)有優(yōu)勢(shì)的是，MED使用混勻擠出裝置，可有效實(shí)現(xiàn)原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續(xù)化進(jìn)料和打印提供了可能。

獨(dú)特的精密擠出裝置可實(shí)現(xiàn)高精度打印，可將藥片質(zhì)量偏差控制在±1%以下。多個(gè)打印站(對(duì)應(yīng)多種不同物料)協(xié)同打印和打印頭陣列等創(chuàng)造性的工程學(xué)技術(shù)手段，實(shí)現(xiàn)了隨心所欲地利用多材料構(gòu)建藥物復(fù)雜的內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)，以及高效率、高通量的規(guī)?；a(chǎn)，解決了前述幾種材料擠出原理3D打印技術(shù)在藥物制備上的所有缺點(diǎn)。迄今，MED是固體制劑領(lǐng)域最普適和最具臨床應(yīng)用價(jià)值的3D打印藥物技術(shù)。

2. 粘合劑噴射成型

粘合劑噴射成型技術(shù)以粉末粘結(jié)打印(PB)為代表，它是最早被應(yīng)用到制藥領(lǐng)域的3D打印技術(shù)，已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。粉末粘結(jié)生產(chǎn)過(guò)程中沒(méi)有加熱，可用于制備熱穩(wěn)定性差的藥物，并能實(shí)現(xiàn)非常高的載藥量，尤其適用于高劑量、需要快速起效的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病類藥物。粉末粘結(jié)打印的藥片具有疏松多孔的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，在遇水后數(shù)秒內(nèi)快速崩解，有助于提升吞咽困難的老年患者和兒童患者的服藥順應(yīng)性。

然而，受限于粉末粘結(jié)的原理，它在藥物釋放和產(chǎn)品生產(chǎn)上仍存在諸多缺陷。只能使用單一組分的材料，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)上缺乏靈活性，較難實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的藥物釋放或藥物復(fù)方。在工藝上需要預(yù)制均勻分布且流動(dòng)性較好的藥物和輔料混合粉末，在粉塵控制上難度高、程序復(fù)雜，生產(chǎn)完成后需進(jìn)行除粉和粉末回收，并對(duì)藥片進(jìn)行干燥處理。因?yàn)樗幤烧澈蟿┱辰映尚?，?nèi)部多孔，藥片外表較粗糙且容易破碎，包裝要求高，且不便于運(yùn)輸。

3. 粉末床熔融成型

可應(yīng)用于制備藥物的粉末床熔融成型技術(shù)主要是選擇性激光燒結(jié)(SLS)。與粉末粘結(jié)3D打印類似，選擇性激光燒結(jié)(SLS)在工藝上需要預(yù)制含藥和激光吸收劑的粉末，并在后期進(jìn)行除粉和粉末回收，與粉末粘結(jié)有相似的挑戰(zhàn)。SLS在藥物制劑內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上也不具備靈活性，但激光掃描速度可影響含藥粉末吸收光能量后的熔融程度，繼而影響打印出的藥片的緊實(shí)度，可通過(guò)此手段一定程度上實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放速率的控制。目前應(yīng)用于藥物3D打印的SLS打印機(jī)多為單激光束，逐點(diǎn)熔融逐層堆積成型的過(guò)程限制了SLS在藥物規(guī)?；a(chǎn)上的應(yīng)用。

4. 材料噴射成型

按需噴墨打印(DOD)是主要的用于藥物3D打印的材料噴射成型類技術(shù)，可將微小液滴高頻噴射到打印平臺(tái)上或載體結(jié)構(gòu)中堆積成型。按需噴墨打印(DOD)可用于制備脂質(zhì)遞藥系統(tǒng)，改善藥物的溶解度和口服生物利用度，也可用于傳統(tǒng)制藥工藝比較困難的極低劑量規(guī)格藥物生產(chǎn)。但它在材料選擇上有一定限制，一般只能采用低黏度的藥用輔料。受限于打印原理，按需噴墨打印速度較慢，限制了它在3D打印藥物上的進(jìn)一步應(yīng)用。這一缺陷未來(lái)有望通過(guò)陣列式噴墨打印的方式得以改善。

5. 光聚合固化技術(shù)

光固化成型(SLA)也有少量應(yīng)用于3D打印藥物探索性研究的案例。多數(shù)光聚合樹脂的單體具有毒性，需要在打印完成后與藥片分離并清除干凈。而且，可作為藥用輔料的光聚合樹脂種類非常有限。同時(shí)，光聚合反應(yīng)產(chǎn)生的自由基容易與藥物發(fā)生反應(yīng)。這些缺點(diǎn)都限制了此技術(shù)應(yīng)用于3D打印制藥。

全球藥物3D打印技術(shù)的研究和開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀

1996年，麻省理工學(xué)院的粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)(PB)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用授權(quán)給美國(guó)新澤西的公司Therics，從此全球第一家3D打印藥物公司誕生了。Therics基于粉末粘結(jié)的技術(shù)原理，著手開(kāi)發(fā)藥物3D打印技術(shù)TheriForm。因?yàn)榧夹g(shù)開(kāi)發(fā)的高難度和長(zhǎng)周期，Therics并沒(méi)有成功實(shí)現(xiàn)PB在制藥行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化。

2003年，3D打印藥物專業(yè)公司Aprecia成立， 他們重新許可了PB技術(shù)用于制藥的權(quán)利。根據(jù)PB技術(shù)的原理，Aprecia公司歷經(jīng)近10年，成功開(kāi)發(fā)了可大規(guī)模生產(chǎn)的ZipDose制藥技術(shù)。2015年7月31日，Aprecia使用ZipDose技術(shù)開(kāi)發(fā)的第一款3D打印藥物產(chǎn)品Spritam獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，標(biāo)志著3D打印作為一種新興制藥技術(shù)獲得美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，也掀起了一輪3D打印藥物研究的熱潮。

FDA于2014年成立的旨在幫助和鼓勵(lì)醫(yī)藥行業(yè)實(shí)施創(chuàng)新技術(shù)的新興技術(shù)小組(Emerging Technology Team, ETT)也參與了產(chǎn)品審批，保障了使用全新制藥技術(shù)的Spritam產(chǎn)品順利獲批。

盡管理論上可用于制藥的3D打印技術(shù)有多種，但每一種原理都要為滿足制藥要求和藥品法規(guī)而開(kāi)發(fā)專用的技術(shù)。專用技術(shù)開(kāi)發(fā)的過(guò)程涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，包括專用3D打印藥物設(shè)備的整機(jī)設(shè)計(jì)和制造，為制藥工藝和藥物劑型設(shè)計(jì)所進(jìn)行的輔料研究，以及為藥物三維結(jié)構(gòu)劑型的釋放機(jī)制進(jìn)行體內(nèi)外研究和驗(yàn)證。因此，專用技術(shù)的開(kāi)發(fā)需要工程學(xué)、材料學(xué)和藥學(xué)等諸多專業(yè)學(xué)科人才的通力合作。在每一個(gè)技術(shù)方向，這幾個(gè)學(xué)科真正可以借鑒的前期研究成果都很有限，都需要從頭開(kāi)始搭建科學(xué)的研究體系，進(jìn)行系統(tǒng)的研究工作和技術(shù)開(kāi)發(fā)，并通過(guò)學(xué)科間的協(xié)作和每個(gè)學(xué)科取得的階段性研究成果，來(lái)相互影響和推進(jìn)技術(shù)的進(jìn)步和成熟。專有技術(shù)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的過(guò)程，還會(huì)涉及3D打印技術(shù)的規(guī)?；a(chǎn)，這在整個(gè)3D打印領(lǐng)域都處于早期探索的階段，沒(méi)有成熟的可借鑒的模式。專有技術(shù)開(kāi)發(fā)成熟后，還需要通過(guò)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)來(lái)和法規(guī)部門合作，共同制定新技術(shù)的法規(guī)和指南。

藥物3D打印領(lǐng)域雖然面對(duì)一個(gè)高達(dá)數(shù)千億美元的固體制劑藍(lán)海市場(chǎng)，但專有技術(shù)的開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化需要大量的時(shí)間和資金，更需要極強(qiáng)的創(chuàng)新創(chuàng)造能力，還需要領(lǐng)域內(nèi)出現(xiàn)領(lǐng)軍型企業(yè)，來(lái)走通技術(shù)開(kāi)發(fā)、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、法規(guī)注冊(cè)的道路，并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的成功。目前，全球3D打印藥物行業(yè)仍處于萌芽期。從3D打印藥物的全球格局(圖3)來(lái)看，3D打印藥物公司和活躍研究機(jī)構(gòu)主要分布在歐洲、美國(guó)和中國(guó)，按照技術(shù)成熟度及應(yīng)用方向可分為藥物產(chǎn)品商業(yè)化開(kāi)發(fā)、個(gè)性化給藥以及早期概念研究這3類。

圖3 3D打印藥物全球格局

1. 藥物3D打印產(chǎn)品商業(yè)化開(kāi)發(fā)

全球范圍內(nèi)將3D打印技術(shù)應(yīng)用到藥物產(chǎn)品商業(yè)化開(kāi)發(fā)階段的只有兩家公司，美國(guó)的Aprecia和中國(guó)的三迭紀(jì),他們都是3D打印藥物專業(yè)公司。在這個(gè)方向進(jìn)行探索的還包括美國(guó)默沙東和德國(guó)默克兩家大型跨國(guó)藥企。

表2 3D打印藥物產(chǎn)品商業(yè)化開(kāi)發(fā)方向的公司

1)Aprecia

作為3D打印藥物領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)者之一，Aprecia在2003年成立伊始就確立了把先進(jìn)的3D打印藥物技術(shù)應(yīng)用到藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)的目標(biāo)。2007年Aprecia根據(jù)麻省理工學(xué)院的粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)(PB)開(kāi)發(fā)出了ZipDose制藥技術(shù)的雛形，并在接下來(lái)的4-5年完善了這項(xiàng)技術(shù)，開(kāi)發(fā)出規(guī)模化滿足GMP要求的藥物生產(chǎn)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了10萬(wàn)片/天的藥物生產(chǎn)。

首款抗癲癇藥物產(chǎn)品Spritam(左乙拉西坦)于2015年獲批上市后，雖然掀起了3D打印藥物的研究熱潮，但由于活性藥物成分左乙拉西坦的商業(yè)競(jìng)品較多，在市場(chǎng)上反響平平。之后，Aprecia根據(jù)自身的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，轉(zhuǎn)型成為一家藥物制劑技術(shù)平臺(tái)公司，在商業(yè)模式上以新藥產(chǎn)品合作開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)為主，與大型跨國(guó)藥企和生物技術(shù)公司開(kāi)展全球化商業(yè)合作。

在技術(shù)上，Aprecia則尋求進(jìn)一步的突破，通過(guò)研發(fā)吸塑包裝內(nèi)打印(In-Cavity Printing)的新一代ZipDose 3D打印技術(shù)，提升產(chǎn)品設(shè)計(jì)和生產(chǎn)的靈活性，并通過(guò)打印前對(duì)含藥粉末顆粒的包衣“預(yù)加工”，為開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)緩控釋藥物創(chuàng)造了可能。

在設(shè)備上，Aprecia基于Zipdose的原理，開(kāi)發(fā)了一系列具有不同產(chǎn)能的GMP 3D 打印設(shè)備，可用于藥物產(chǎn)品的早期開(kāi)發(fā)以及孤兒藥產(chǎn)品的按需生產(chǎn)。2020年底，Aprecia和美國(guó)橡樹嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室達(dá)成了長(zhǎng)期戰(zhàn)略合作，期望通過(guò)合作實(shí)現(xiàn)對(duì)ZipDose 3D打印生產(chǎn)設(shè)備的升級(jí)，進(jìn)一步拓展ZipDose技術(shù)在藥物3D打印領(lǐng)域的應(yīng)用。

2)三迭紀(jì)(Triastek)

南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司(以下簡(jiǎn)稱“三迭紀(jì)”，英文名Triastek)在2015年7月成立于中國(guó)南京，由具有中美兩國(guó)創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷的成森平博士與美國(guó)制劑界專家和教育家李霄凌博士聯(lián)合創(chuàng)立。三迭紀(jì)致力于建設(shè)全新的3D打印藥物技術(shù)平臺(tái)，全球首創(chuàng)了MED 3D打印藥物技術(shù)，開(kāi)發(fā)了從藥物劑型設(shè)計(jì)、數(shù)字化產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，到智能制藥全鏈條的專有3D打印技術(shù)平臺(tái)。這種新興技術(shù)顛覆了傳統(tǒng)固體制劑的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)方式，以及藥物傳遞方式。

通過(guò)獨(dú)特的藥物制劑內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，MED可精準(zhǔn)地實(shí)現(xiàn)藥物釋放時(shí)間、部位和速率的程序化控制，還可對(duì)藥物釋放方式進(jìn)行靈活組合，能夠解決現(xiàn)有制劑技術(shù)無(wú)法解決的問(wèn)題，為滿足各種臨床需求提供豐富的產(chǎn)品設(shè)計(jì)手段。

開(kāi)創(chuàng)的“劑型源于設(shè)計(jì)(Formulation by Design, 3DFbD)”的數(shù)字化制劑開(kāi)發(fā)方法，變革了傳統(tǒng)試錯(cuò)型制劑開(kāi)發(fā)方式，可大幅提高新藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的效率和成功率，降低開(kāi)發(fā)時(shí)間和成本。三迭紀(jì)所研制的連續(xù)化和智能化MED 3D打印藥物產(chǎn)線，制劑生產(chǎn)一次成型，通過(guò)過(guò)程分析技術(shù)(PAT)實(shí)時(shí)控制質(zhì)量，在產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)成本上均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)制劑，這種數(shù)字化的生產(chǎn)過(guò)程將變革藥企的生產(chǎn)管理模式和法規(guī)的監(jiān)管方式。

2020年4月，MED 3D打印技術(shù)在美國(guó)FDA新興技術(shù)組(ETT)立項(xiàng)，ETT認(rèn)為這是一種全新的調(diào)控釋放的固體制劑生產(chǎn)手段，并對(duì)這種全自動(dòng)的集成過(guò)程分析技術(shù)(PAT)和反饋控制的工藝創(chuàng)新高度認(rèn)可。2021年1月，三迭紀(jì)用MED 3D打印技術(shù)開(kāi)發(fā)的首個(gè)藥物產(chǎn)品T19獲得美國(guó)FDA的新藥臨床批準(zhǔn)(IND)，該產(chǎn)品是全球第二款向美國(guó)FDA遞交IND的3D打印藥物產(chǎn)品，也是中國(guó)首個(gè)進(jìn)入注冊(cè)申報(bào)階段的3D打印藥物產(chǎn)品。這是3D打印技術(shù)在全球制藥領(lǐng)域的重大突破。

三迭紀(jì)改變了3D打印母技術(shù)和專利集中在歐美國(guó)家的局面。經(jīng)過(guò)五年的技術(shù)開(kāi)發(fā)，三迭紀(jì)已成為全球3D打印藥物領(lǐng)域?qū)＠季肿钔暾蜕暾?qǐng)數(shù)量最多的機(jī)構(gòu)。專利申請(qǐng)涵蓋藥物三維結(jié)構(gòu)劑型設(shè)計(jì)、3D打印藥物專有設(shè)備和3D打印數(shù)字化藥物開(kāi)發(fā)方法3大類19個(gè)專利家族113項(xiàng)專利申請(qǐng)，核心專利在中國(guó)、美國(guó)、歐洲和日本等主要醫(yī)藥市場(chǎng)國(guó)家均有布局。

除了Aprecia和三迭紀(jì)之外，Merck KGaA(德國(guó)默克)和Merck(美國(guó)默沙東)也開(kāi)始布局和嘗試使用3D打印技術(shù)開(kāi)發(fā)可商業(yè)化的藥物產(chǎn)品，目前兩家公司都處于使用3D打印技術(shù)加速藥物產(chǎn)品早期開(kāi)發(fā)的階段。

3)Merck KGaA(德國(guó)默克)

Merck KGaA(德國(guó)默克)于2020年2月宣布，計(jì)劃使用粉末床熔融3D打印技術(shù)開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)藥物用于臨床試驗(yàn)，并與全球最大的選擇性激光燒結(jié)(SLS)3D打印設(shè)備制造商德國(guó)EOS旗下的AMCM簽訂了合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)規(guī)?；幱?D打印設(shè)備用于商業(yè)化生產(chǎn)，預(yù)估在未來(lái)可實(shí)現(xiàn)10萬(wàn)片/天的產(chǎn)能。與傳統(tǒng)制藥技術(shù)相比，默克認(rèn)為3D打印技術(shù)能夠提供快速靈活的方法來(lái)生產(chǎn)具有不同成分、劑量或釋放特性的藥物配方，簡(jiǎn)潔的生產(chǎn)工藝可以讓藥片制造變得更快、更便宜，不僅可以加速新藥產(chǎn)品的研發(fā)，也可以有效節(jié)約成本昂貴的原料藥在處方開(kāi)發(fā)階段的消耗。

另一方面，德國(guó)默克的藥用輔料公司也使用FDM 3D打印對(duì)制備線材的藥用輔料和載藥后的釋放行為進(jìn)行了研究，并且基于阿博格的塑料無(wú)模成型(Arburg Plastic Freeforming, APF)技術(shù)開(kāi)發(fā)了熔融滴注成型(MDD)技術(shù)，但都處于早期探索階段。

4)Merck(美國(guó)默沙東)

Merck(美國(guó)默沙東)選擇使用FDM技術(shù)作為一種工具來(lái)加速具有藥物釋放需求的新藥產(chǎn)品早期開(kāi)發(fā)。他們通過(guò)FDM和灌注打印結(jié)合的方式，快速制備小批量的不同釋藥特征的藥物劑型，由早期臨床試驗(yàn)篩選出具有理想藥時(shí)曲線的藥物劑型原型，但到臨床中后期和商業(yè)化生產(chǎn)階段時(shí)，默沙東仍然沿用傳統(tǒng)制藥技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)。

2. 3D打印個(gè)性化制藥

除了用于藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)外，3D打印技術(shù)在調(diào)節(jié)藥物劑量、藥物組合和生產(chǎn)方式上的靈活性，使得它非常適用于個(gè)性化制藥，為根據(jù)患者個(gè)體需要、基因特征、疾病狀態(tài)、性別和年齡的藥物定制化生產(chǎn)提供了可能?；颊呖梢愿鶕?jù)自身實(shí)際需求定制藥片中的藥物劑量，以減少因攝入劑量過(guò)高而產(chǎn)生的個(gè)體副作用?；颊咝枰玫亩喾N藥物也可通過(guò)3D打印定制到單個(gè)藥片中，避免漏服和誤服，提高服藥順應(yīng)性。3D打印技術(shù)還可實(shí)現(xiàn)外觀、口感等的個(gè)性化定制，尤其是在兒童用藥方面，可通過(guò)打印個(gè)性化的形狀、顏色和口味的藥片提高兒童患者的服藥依從性。

在3D打印個(gè)性化制藥方向上，主要參與者是大型跨國(guó)藥企AstraZeneca(英國(guó)阿斯利康)、獨(dú)立研究機(jī)構(gòu)TNO和3家專業(yè)3D打印藥物公司FabRx、Multiply Labs和DiHeSys。主要商業(yè)應(yīng)用場(chǎng)景是針對(duì)醫(yī)院藥房和門診，即時(shí)打印個(gè)性化藥片，為個(gè)性化的治療劑量提供了一種快速和自動(dòng)化的選擇。

1)FabRx

FabRx由英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院(University College London, UCL)的兩位教授Abdul Basit和Simon Gaisford在2014年創(chuàng)建，是3D打印藥物領(lǐng)域最活躍的公司之一。成立至今，他們探索和研究了各種3D打印藥物技術(shù)，包括熔融沉積成型(FDM)、光固化(SLA)、選擇性激光燒結(jié)(SLS)和半固體擠出(SSE)，發(fā)表了3D打印藥物相關(guān)學(xué)術(shù)文章40余篇，并出版名為“3D Printing of Pharmaceuticals”的專業(yè)書籍。針對(duì)個(gè)性化給藥，F(xiàn)abRx開(kāi)發(fā)了桌面3D打印機(jī)M3DIMAKER和軟件M3DISEEN，并于2019年9月在西班牙Santiago de Compostela一家醫(yī)院進(jìn)行了兒童臨床試驗(yàn)，為患有罕見(jiàn)的代謝紊亂—楓糖尿病(MSUD)的兒童制備了個(gè)性化藥物劑型。FabRx新開(kāi)發(fā)的直接粉末擠出(DPE)技術(shù)，可快速靈活地制備多種藥物劑型，能更好地應(yīng)用于個(gè)性化制藥場(chǎng)景，在未來(lái)也有可能應(yīng)用到加速藥物產(chǎn)品早期開(kāi)發(fā)上。

2)TNO

荷蘭應(yīng)用科學(xué)研究組織TNO(The Netherlands Organization for Applied Scientific Research)是荷蘭國(guó)家政府在1932年成立的獨(dú)立研究機(jī)構(gòu)，在多材料復(fù)合打印和高速打印方向上有著較深的技術(shù)積累。近年來(lái)TNO開(kāi)始進(jìn)軍3D打印食品和藥物領(lǐng)域，并應(yīng)用FDM, SLS, PB等3D打印技術(shù)在這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛的研究和探索。和FabRx類似，TNO在3D打印藥物上的研究方向主要集中在個(gè)性化制藥，以及利用3D打印加速藥物產(chǎn)品早期開(kāi)發(fā)上。他們針對(duì)藥物3D打印開(kāi)發(fā)了基于FDM、SLS和PB原理的打印機(jī)。他們也把3D打印技術(shù)和可在體外模擬人類消化系統(tǒng)不同部分功能的InTESTine測(cè)試平臺(tái)結(jié)合，研究如何通過(guò)3D打印技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物口服生物利用度的改善。

3)AstraZeneca

2019年，AstraZeneca(阿斯利康)宣布和全球工業(yè)噴墨技術(shù)領(lǐng)先者英國(guó)賽爾公司(Xaar)以及3D打印設(shè)備公司Added Scientific進(jìn)行合作，探索通過(guò)噴墨3D打印技術(shù)進(jìn)行臨床個(gè)性化用藥的工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。

Multiply Labs和DiHeSys則主要致力于使用FDM技術(shù)開(kāi)發(fā)個(gè)性化制藥的生產(chǎn)設(shè)備，實(shí)現(xiàn)3D打印技術(shù)在個(gè)性化藥物制備的終端應(yīng)用。

4)Multiply Labs

Multiply Labs是一家位于美國(guó)南舊金山的初創(chuàng)公司，2016年由來(lái)自麻省理工學(xué)院的工程師和米蘭大學(xué)的藥學(xué)科學(xué)家共同設(shè)立。Multiply Labs主攻個(gè)性化定制藥物和營(yíng)養(yǎng)劑，通過(guò)三步法制備個(gè)性化藥物劑型，第一步利用FDM打印具有不同厚度的膠囊殼，通過(guò)改變膠囊殼的材料與厚度調(diào)節(jié)藥物釋放的時(shí)間和部位;第二步是依據(jù)第一步得到的參數(shù)制作膠囊模具，采用注塑成型(Injection Molding, IM)的方式批量生產(chǎn)膠囊殼;第三部采用自動(dòng)化的填充生產(chǎn)線向膠囊殼中填充藥物或營(yíng)養(yǎng)劑。不同的藥物可置于同一個(gè)膠囊的不同腔室中實(shí)現(xiàn)復(fù)方，從而提高病人的順應(yīng)性。

5)DiHeSys

初創(chuàng)公司DiHeSys Digital Health Systems于2018年成立于德國(guó)。公司的主營(yíng)業(yè)務(wù)為面向醫(yī)院藥房和門診的個(gè)性化制藥，主要通過(guò)FDM技術(shù)打印制備含有多種藥物的多層片。公司計(jì)劃于2021年第一季度在歐洲醫(yī)院開(kāi)展個(gè)性化給藥臨床試驗(yàn)。公司同時(shí)開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)2D/3D打印機(jī)、部件和相關(guān)軟件用于銷售。DiHeSys在2020年12月份最新公開(kāi)的一篇專利中，展示了一種通過(guò)噴墨打印可拼接的藥物單元制備緩控釋藥物劑型的構(gòu)思，預(yù)示著公司下一步也會(huì)在噴墨打印制藥的方向上進(jìn)行探索。

和3D打印藥物商業(yè)化產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)這個(gè)方向相比，推動(dòng)3D打印技術(shù)融入個(gè)性化醫(yī)療的場(chǎng)景面臨著更多挑戰(zhàn)和更長(zhǎng)的實(shí)現(xiàn)周期。但是，3D打印極高的靈活性以及按需生產(chǎn)的能力使得它在個(gè)性化制藥上的潛力也很巨大，也是未來(lái)制藥的發(fā)展方向之一。除了法規(guī)和監(jiān)管需要有重大突破，3D打印個(gè)性化藥物還需要從制藥材料、制藥流程、質(zhì)量管理、藥品銷售等多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行規(guī)范才能確保3D打印個(gè)性化藥品的安全性。

3. 藥物3D打印早期概念研究

目前，全球藥物3D打印領(lǐng)域的大多數(shù)機(jī)構(gòu)都在早期概念研究階段。大型跨國(guó)藥企如拜耳、葛蘭素史克和輝瑞主要通過(guò)設(shè)立跨部門虛擬3D打印小組，進(jìn)行全球情報(bào)調(diào)研，內(nèi)部采用商用3D打印機(jī)進(jìn)行初步研究，外部和科研機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行課題研究和發(fā)表論文。高校研究機(jī)構(gòu)包括英國(guó)諾丁漢大學(xué)的Roberts CJ 研究組、英國(guó)中央蘭開(kāi)夏大學(xué)的Alhnan MA研究組、美國(guó)密西西比大學(xué)的Repka MA研究組等，研究課題基本集中在1到2個(gè)3D打印技術(shù)領(lǐng)域，目前均處于概念期。諾丁漢大學(xué)擁有英國(guó)國(guó)家增材制造中心，其Roberts CJ 研究組的研究主要集中在使用半固體擠出(SSE)和按需噴墨打印(DOD)開(kāi)發(fā)緩控釋3D打印藥物劑型，并和葛蘭素史克聯(lián)合發(fā)表相關(guān)研究成果。中央蘭開(kāi)夏大學(xué)的Alhnan MA研究組和密西西比大學(xué)的Repka MA研究組的研究方向則主要集中在使用FDM聯(lián)用熱熔擠出(HME)制備3D打印藥物。

藥物3D打印行業(yè)發(fā)展態(tài)勢(shì)

1. 藥物3D打印因其快速、靈活和精準(zhǔn)控制釋放的特點(diǎn)，將成為制藥行業(yè)的熱點(diǎn)。

經(jīng)過(guò)多年的技術(shù)積累，藥物3D打印領(lǐng)域領(lǐng)軍型公司已經(jīng)顯現(xiàn)。和傳統(tǒng)制藥工藝相比，藥物3D打印技術(shù)在臨床產(chǎn)品設(shè)計(jì)、加速藥物開(kāi)發(fā)和先進(jìn)生產(chǎn)制造等方面體現(xiàn)出了顯著的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。這些新技術(shù)公司通過(guò)產(chǎn)品走通法規(guī)注冊(cè)的道路，會(huì)吸引很多傳統(tǒng)藥企使用這樣的新興技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)藥物。藥物3D打印公司通過(guò)和傳統(tǒng)藥企的技術(shù)合作，共同探索更多的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)應(yīng)用的場(chǎng)景，加速新技術(shù)的日臻完善和廣泛使用。

2. 藥物3D打印在規(guī)?；a(chǎn)和個(gè)性化用藥兩個(gè)方向上都展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，商業(yè)潛力巨大。

因?yàn)閭€(gè)性化用藥需要突破更大的法規(guī)障礙，同時(shí)改變藥物商業(yè)流通的體系，可以預(yù)測(cè)規(guī)?；幬?D打印會(huì)首先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的成功。歐洲和美國(guó)法規(guī)部門都在和藥企合作，積極探索個(gè)性化用藥的指導(dǎo)原則，助力新技術(shù)解決患者因個(gè)體差異而產(chǎn)生的不同臨床需求。中國(guó)和美國(guó)在藥物3D打印規(guī)?；较蛏嫌惺装l(fā)優(yōu)勢(shì)，歐洲在藥物3D打印個(gè)性化方向上的研究和應(yīng)用則更為活躍?？梢灶A(yù)判，3D打印藥物的商業(yè)化落地將發(fā)生在這些主要藥物市場(chǎng)國(guó)家。

3. 藥物3D打印將成為未來(lái)固體制劑開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，以及產(chǎn)品更新迭代的重要先進(jìn)技術(shù)。

固體制劑的生產(chǎn)工藝已有100多年的歷史，全球市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)數(shù)千億美元。相比其他產(chǎn)業(yè)如半導(dǎo)體、汽車等，制藥行業(yè)因其嚴(yán)格的法規(guī)監(jiān)管和技術(shù)開(kāi)發(fā)的高難度，自我革新和技術(shù)迭代的速度相對(duì)較慢。藥物3D打印是可見(jiàn)的最有能力改變藥物制造的技術(shù)。2017年，美國(guó)FDA發(fā)布促進(jìn)新興技術(shù)用于制藥的行業(yè)指南，其中3D打印和連續(xù)化生產(chǎn)是重要的戰(zhàn)略方向。

4. 藥物3D打印是智能制藥的核心技術(shù)，將推動(dòng)制藥行業(yè)邁入智能制藥新時(shí)代。

藥物3D打印是基于計(jì)算機(jī)模型的數(shù)字化生產(chǎn)技術(shù)，它構(gòu)建了數(shù)字化制藥的基礎(chǔ)。通過(guò)對(duì)藥用3D打印設(shè)備和產(chǎn)線的設(shè)計(jì)，其他先進(jìn)的信息化技術(shù)比如大數(shù)據(jù)、人工智能(Artificial Intelligent, AI)、物聯(lián)網(wǎng)(Internet of Things, IoT)以及精密的在線物理和化學(xué)檢測(cè)技術(shù)，均可用于制藥的生產(chǎn)流程和質(zhì)量管理，很多生產(chǎn)和檢測(cè)環(huán)節(jié)都通過(guò)機(jī)器人來(lái)實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)無(wú)人化。同時(shí)，可以通過(guò)基于數(shù)據(jù)的中央控制系統(tǒng)，對(duì)全球的無(wú)人化產(chǎn)線進(jìn)行監(jiān)控、反饋和管理。3D打印藥物在研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的大量工藝和檢測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)合技術(shù)開(kāi)發(fā)中建立的模型和算法，使得大數(shù)據(jù)分析和人工智能技術(shù)在3D打印藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)得以應(yīng)用，反饋和優(yōu)化整個(gè)流程，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)智能化制藥。

（編輯：玉景）