拜耳的轉(zhuǎn)型之道

本文來源于“醫(yī)藥魔方”微信公眾號(hào)。

2020年以來，整個(gè)世界都經(jīng)歷著新冠疫情的嚴(yán)峻考驗(yàn)，這讓全社會(huì)把目光與希望集中投向了醫(yī)療與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。行業(yè)各方參與者都在持續(xù)加大投入，加速推進(jìn)前沿技術(shù)轉(zhuǎn)向?yàn)榭晒┡R床使用的療法。與此同時(shí)，越來越多的醫(yī)藥企業(yè)也希望借助生物技術(shù)革新與醫(yī)療轉(zhuǎn)型的新機(jī)遇，完成公司業(yè)務(wù)的轉(zhuǎn)型，實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)醫(yī)藥向未來醫(yī)療的“華麗轉(zhuǎn)身”。而作為擁有百年醫(yī)藥創(chuàng)新歷史的全球制藥巨頭拜耳就是其中令人關(guān)注的“先行者”。

1月13日，JP摩根大會(huì)召開前夕，拜耳處方藥事業(yè)部管理層及其合作伙伴以“醫(yī)療正在轉(zhuǎn)型，拜耳亦在轉(zhuǎn)型”為主題向全球媒體進(jìn)行了業(yè)務(wù)展示和演講。最亮眼的一組數(shù)據(jù)是，拜耳2020年在全球范圍內(nèi)達(dá)成25項(xiàng)對外投資、收購或開發(fā)合作，數(shù)量規(guī)模前所未有。拜耳在大力推進(jìn)自身研發(fā)管線進(jìn)展的同時(shí)，更借助細(xì)胞與基因療法、數(shù)字醫(yī)療等前沿技術(shù)，打造了極具前景的未來產(chǎn)品組合，加速自身業(yè)務(wù)的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，為公司業(yè)務(wù)持續(xù)增長注入強(qiáng)勁動(dòng)力。

正常人可能無法想象失明患者重獲光明時(shí)的激動(dòng)和心潮澎湃，色盲患者看到五彩斑斕世界時(shí)的驚奇與震撼，患上難以治愈疾病的患者再次擁有健康時(shí)的感恩和感激……，傳統(tǒng)的藥物治療手段在人類絕大多數(shù)疾病面前只能起一個(gè)緩解疾病癥狀的作用，細(xì)胞和基因療法則針對疾病的根本性發(fā)病原因，至少是為某些疾病提供了治愈的機(jī)會(huì)和希望。而新興的細(xì)胞與基因療法作為新一代醫(yī)療技術(shù)平臺(tái)，提供了根治疾病的可能，正是拜耳最為看重的突破性創(chuàng)新方向。

特別值得一提的是，拜耳2020年12月完成的對AskBio 40億美元收購，獲得了一系列極具潛力的在研基因治療藥物。AskBio的產(chǎn)品組合包括用于治療神經(jīng)肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管和代謝性疾病的臨床前和臨床階段候選藥物，針對帕金森病、心力衰竭和龐貝氏癥的基因治療藥物也已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

單基因缺陷效應(yīng)引發(fā)的疾病有7000多種，其中有許多疾病會(huì)影響兒童。AskBio的腺相關(guān)病毒（AAV）技術(shù)能夠?qū)⒔】祷蛘５幕蜉斔偷饺梭w內(nèi)，使正常的基因代替缺陷或突變基因的工作，從而解決單基因缺陷或遺傳性疾病導(dǎo)致的功能障礙，如龐貝氏病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、亨廷頓氏舞蹈癥和強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良等。

憑借先進(jìn)的技術(shù)和平臺(tái)，AskBio已經(jīng)與多家跨國制藥巨頭達(dá)成合作協(xié)議，進(jìn)一步證明了技術(shù)的科學(xué)性和先進(jìn)性。比如，2015年AskBio向AveXis授予了一項(xiàng)非排他性的全球性許可，允許其開發(fā)的脊髓性肌萎縮癥（SMA）基因療法Zolgensma使用自我互補(bǔ)DNA技術(shù)（scAAV）。

AskBio公司高管Katherine High曾創(chuàng)造了美國基因治療的歷史，其主導(dǎo)開發(fā)了治療遺傳性失明癥的基因療法Luxturna，該藥也是美國批準(zhǔn)的首個(gè)遺傳性疾病基因藥物。顯而易見，收購AskBio公司讓拜耳站在了基因治療領(lǐng)域的制高點(diǎn)，補(bǔ)強(qiáng)了其在細(xì)胞和基因療法領(lǐng)域的拼圖。

在此之前，拜耳于2016年和Versant Ventures合作成立了開發(fā)基因療法的BlueRock公司，之后在2019年將該公司完全收購。BlueRock公司利用其專有的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）平臺(tái)開發(fā)神經(jīng)病學(xué)、心臟病學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的工程細(xì)胞療法，旨在恢復(fù)有嚴(yán)重細(xì)胞損失和自我修復(fù)潛力下降的患病組織的功能，聚焦的疾病方向主要包括神經(jīng)性疾病、心血管疾病以及自身免疫等領(lǐng)域。收購?fù)瓿珊?，拜耳?dú)家擁有BlueRock的CELL+GENE?平臺(tái)的全部權(quán)利，包括廣泛的知識(shí)產(chǎn)權(quán)組合和相關(guān)技術(shù)平臺(tái)（專有iPSC技術(shù)、基因工程和細(xì)胞分化技術(shù)）。

拜耳不斷增加細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域的投資。從合作建立BlueRock至最后完全收購，到2020年12月完成AskBio收購以及與Atara達(dá)成戰(zhàn)略合作，拜耳目前已經(jīng)整合掌握了四個(gè)細(xì)胞和基因治療平臺(tái)，積極推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)的下一波創(chuàng)新。

細(xì)胞療法，并不僅僅是狹義上的用于治療腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法，而是具有更豐富的技術(shù)內(nèi)涵，有望用于治療更多樣性的疾病。概括來講，細(xì)胞療法就是將具有功能的細(xì)胞輸送到患者體內(nèi)，以達(dá)到藥物治療的療效，或者修復(fù)和再生受損的細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)預(yù)防、控制或治愈某些疾病?；虔煼▌t是通過向患者的細(xì)胞中輸送遺傳物質(zhì)，使缺乏正常工作指令的細(xì)胞重新接收到正確的遺傳信息，從而恢復(fù)其正常功能來治療和治愈某些疾病。

比如帕金森病，這是全球第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，影響全球約870萬患者的健康生活[1]。其特征是中腦深處一種叫做多巴胺神經(jīng)元的特殊細(xì)胞喪失，而對帕金森病治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物卻是1955年發(fā)現(xiàn)的左旋多巴，意味著65年來在這種疾病的治療方面鮮有重大進(jìn)展。目前的治療方案主要是通過口服左旋多巴來提高大腦的多巴胺濃度，但無法改變神經(jīng)細(xì)胞丟失的缺陷，也只能減緩疾病退化的影響，既不能阻止也不能逆轉(zhuǎn)。因此，患者真正渴望的是顛覆性的創(chuàng)新藥物，恢復(fù)健康的神經(jīng)元治愈帕金森病。

BlueRock的創(chuàng)始人率先開發(fā)了多巴胺能神經(jīng)元，這種多巴胺能神經(jīng)元已顯示出可靠的臨床前數(shù)據(jù)，可恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能并隨著成熟而增加多巴胺釋放。使用這種多巴胺能神經(jīng)元作為治療手段，能夠重新激活人腦并扭轉(zhuǎn)退化性疾病，從而可能使數(shù)百萬患有帕金森病的患者恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能。美國FDA已批準(zhǔn)BlueRock公司的新藥研究申請，允許其開展針對帕金森病患者的I期研究。這將是美國首個(gè)在帕金森病患者中研究多能干細(xì)胞源性多巴胺神經(jīng)元的試驗(yàn)，也是干細(xì)胞領(lǐng)域的重大進(jìn)步。

除帕森病外，BlueRock也在研究針對阿茲海默、卒中等神經(jīng)疾病以及心血管和自身免疫領(lǐng)域多種疾病的細(xì)胞和基因療法，比如培養(yǎng)真正的心肌細(xì)胞來替代心臟病發(fā)作時(shí)失去的心肌細(xì)胞。

拜耳收購BlueRock的背后，是可以將其強(qiáng)大的生產(chǎn)制造和商業(yè)化能力與BlueRock公司的科學(xué)技術(shù)專長結(jié)合起來，真正將前沿科學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)化成臨床需要的治療手段，為那些患有毀滅性疾病但治療選擇極其有限的患者提供醫(yī)療服務(wù)。

拜耳正奮力轉(zhuǎn)型，不斷地在細(xì)胞和基因療法賽道“追星逐月”，但其在傳統(tǒng)藥物領(lǐng)域的存在感并未削弱。恰恰相反，拜耳在其最具優(yōu)勢的心血管、癌癥、神經(jīng)以及女性健康領(lǐng)域仍在推陳出新，持續(xù)推進(jìn)創(chuàng)新產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的上市。艾力雅、拜瑞妥之后，拜耳更多頗具看點(diǎn)的重磅“后浪”新藥奔涌而來。

1. first in class心衰藥物維立西呱（vericiguat）

2021年1月19日，拜耳和默沙東聯(lián)合開發(fā)的First-in-class鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑Vericiguat（維立西呱）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療伴有癥狀的射血分?jǐn)?shù)小于45%的成人慢性心衰患者，以降低患者心血管死亡和心衰再次住院風(fēng)險(xiǎn)。維立西呱是首個(gè)針對此適應(yīng)癥的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑。預(yù)計(jì)年內(nèi)將在中國獲批上市。

心衰是全球的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，2015年已經(jīng)影響全球約4000萬人口[2]。心衰患者群體龐大，但是相關(guān)新藥的開發(fā)進(jìn)展緩慢，尤其是新作用機(jī)制的藥物比較匱乏。發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的VICTORIA研究結(jié)果顯示，射血分?jǐn)?shù)降低性心衰（HFrEF）患者接受每日1次維立西呱（最大劑量至10mg）聯(lián)合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，能夠顯著降低患者的心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.9，95% CI 0.82-0.98; p=0.019）[3]。

維立西呱獲批上市為一些接受當(dāng)前療法癥狀無改善或不耐受Entresto目標(biāo)劑量的高危患者提供了治療新選擇。除了維立西呱之外，拜耳在心衰領(lǐng)域還有fulacimstat（chymase抑制劑）、BAY 1753011（AVPR1A/2拮抗劑）等新作用機(jī)制的項(xiàng)目處于II期階段。

2. 糖尿病腎病新藥非奈利酮（finerenone）

糖尿病腎病（DKD）是指糖尿病患者伴有慢性腎臟疾病的一種臨床診斷結(jié)果。據(jù)2019 年國際糖尿病聯(lián)盟公布的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球約有 4.63 億人診斷為糖尿病，其中，中國糖尿病患者更是高達(dá) 1.16 億，是全球糖尿病患者最多的國家，并且約21.3%的糖尿病患者伴有慢性腎病[4-5]。

拜耳在DKD患者中開展了目前全球規(guī)模最大的III期項(xiàng)目。其中，F(xiàn)IDELIO-DKD研究在全球48個(gè)國家/地區(qū)入組了5700多名DKD患者，在標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上評估非奈利酮與安慰劑在降低DKD患者疾病進(jìn)展方面的差異。結(jié)果顯示，在中位隨訪2.6年內(nèi)，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，非奈利酮相比安慰劑可使腎衰竭、eGFR下降≥40%或腎死亡等終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)下降18%（HR=0.82），可使心血管復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)下降14%（HR=0.86）。

非奈利酮是第一個(gè)在慢性腎病和2型糖尿病患者中證明降低腎和心血管風(fēng)險(xiǎn)的非甾體類選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。2021年1月12日，拜耳宣布FDA已接受非奈利酮的新藥上市申請并授予優(yōu)先審評。此外，拜耳還在開展評估非奈利酮降低DKD患者心血管死亡和發(fā)病的FIGARO-DKD研究，以及評估非奈利酮降低有癥狀的左心室射血分?jǐn)?shù)≥40％的心衰患者心血管死亡和心力衰竭事件風(fēng)險(xiǎn)的FINEARTS-HF研究。

3. 前列腺癌新藥達(dá)羅他胺（darolutamide）

拜耳在癌癥領(lǐng)域的優(yōu)勢之前主要集中在肝癌，不過從腫瘤管線的整體布局上看，拜耳的腫瘤業(yè)務(wù)發(fā)展思路是從肝癌擴(kuò)展到前列腺癌、婦科腫瘤以及不區(qū)分癌種的“廣譜”抗癌藥，并同時(shí)也從實(shí)體瘤擴(kuò)展到血液腫瘤。

前列腺癌是全球第三大常見癌癥，也是全球男性中的第二大癌癥類型，約有127萬例患者[6]。前列腺腫瘤的生長高度依賴激素，因此雄激素剝奪療法（ADT）一直是有效的常規(guī)療法。然而，腫瘤細(xì)胞會(huì)在一兩年內(nèi)適應(yīng)雄激素阻斷的環(huán)境而出現(xiàn)抗性，進(jìn)展成為去勢抵抗性的前列腺癌。雄激素受體（AR）抑制劑對前列腺癌的治療，正逐漸成為一種優(yōu)勢治療選擇。

達(dá)羅他胺幫助拜耳進(jìn)入到了雄激素受體抑制劑玩家的行列。達(dá)羅他胺先后于2019年7月和2020年3月獲得FDA和EMA批準(zhǔn)，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC），在中國的上市申請正在審評中。

在關(guān)鍵III期ARAMIS研究中，達(dá)羅他胺+ADT治療組患者的中位無轉(zhuǎn)移生存期（MFS）相比安慰劑+ADT治療組顯著延長（40.4 vs 18.4m）。安全性方面，達(dá)羅他胺顯著延遲了至疼痛進(jìn)展時(shí)間、至首次細(xì)胞毒性化療時(shí)間以及至首次出現(xiàn)癥狀性骨骼事件（SSE）的時(shí)間，能使nmCRPC患者保持積極的生活方式[7]。

在前列腺癌領(lǐng)域，拜耳形成了不同梯隊(duì)層次和滿足不同需求的產(chǎn)品，除了達(dá)羅他胺之外，多菲戈（氯化鐳223Ra）用于治療晚期去勢抵抗前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移，幫助延長患者生命，同時(shí)減少由骨骼腫瘤所帶來的疼痛和不適感，提高患者的生活質(zhì)量。

4. 廣譜腫瘤新藥拉羅替尼（larotrectinib）

拉羅替尼（larotrectinib）由拜耳和Loxo聯(lián)合開發(fā)，是一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的TRK抑制劑。2018年11月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)拉羅替尼上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的成人和兒童實(shí)體瘤患者。2019年9月，歐盟也批準(zhǔn)拉羅替尼用于治療局部晚期、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、無法手術(shù)或手術(shù)療效欠佳的，且無滿意替代治療方案的神經(jīng)營養(yǎng)性受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的成人和兒童實(shí)體瘤患者。拜耳和Loxo是采用 “籃子試驗(yàn)”以客觀緩解率75%和完全緩解率22%的優(yōu)異數(shù)據(jù)推出了這款全球首個(gè)小分子“廣譜”抗腫瘤藥。

NTRK基因融合是一種罕見的癌癥驅(qū)動(dòng)因子，屬于染色體改變，其結(jié)果會(huì)產(chǎn)生構(gòu)象激活的異常TRK融合蛋白。無論腫瘤的原發(fā)部位如何，這些TRK融合蛋白均能促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散和生長，導(dǎo)致形成TRK融合腫瘤。TRK融合腫瘤不局限于某些組織類型，在身體的各個(gè)部位都可能發(fā)生。在多種成人和兒童實(shí)體瘤中TRK融合腫瘤的發(fā)生率差異巨大，包括肺癌、甲狀腺癌、胃腸道癌（結(jié)腸癌、膽管癌、胰腺癌和闌尾癌）、肉瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌（膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）、唾液腺癌（乳腺樣分泌癌）和兒童癌癥（嬰兒纖維肉瘤和軟組織肉瘤）。因此，拉羅替尼是一種“廣譜”抗癌藥，可以滿足諸多不同類型腫瘤患者的臨床需求。

ASCO2020線上會(huì)議中，拜耳更新公布了拉羅替尼的數(shù)據(jù)。截至2019年7月15日，116例跨17種腫瘤類型的TRK基因融合癌癥成人患者的 ORR為71%，CR為10%。14例腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為71%。在17.4個(gè)月的中位隨訪期間，中位緩解持續(xù)時(shí)間為35.2個(gè)月。在14.6個(gè)月的中位隨訪期間，中位PFS為25.8個(gè)月，1年生存率為87%。

5. 血液腫瘤新藥copanlisib

拜耳之前在血液腫瘤領(lǐng)域并沒有明星重磅產(chǎn)品，2017年被FDA加速批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤的Copanlisib稱得上是其在血液腫瘤領(lǐng)域的開山之作。

Copanlisib是一款泛I類磷脂酰肌醇3激酶抑制劑（PI3K），對PI3K-α和PI3K-δ同工型具有優(yōu)先抑制活性，也是全球第二款上市的PI3K抑制劑，與同類藥物相比，它具有更好的安全性，且無遲發(fā)毒性。

對于復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤（FL）患者，Copanlisib的客觀緩解率達(dá)到59%，CR達(dá)到14%，中位DOR為11.2個(gè)月。而對于復(fù)發(fā)性邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）患者，II期CHRONOS-1研究的18個(gè)月的隨訪分析顯示Copanlisib治療的ORR為78.3％（n=18）。Copanlisib也憑獲得了FDA授予的治療MZL的突破性療法認(rèn)證。并且在2020年底也被CDE授予了治療既往接受過至少兩線治療的MZL成人患者突破性療法資格。

總之，縱觀拜耳整個(gè)在研腫瘤產(chǎn)品管線，布局了很多不同機(jī)制的項(xiàng)目，包括針對成熟靶點(diǎn)的FGFR抑制劑rogaratinib（II/III期）、MEK抑制劑refametinib（II期），針對創(chuàng)新靶點(diǎn)且具有first in class潛力的ILDR2抑制劑BAY1905254（免疫療法，I期），靶向MSLN的抗體偶聯(lián)藥物（II期）和放射免疫療法BAY2287411（I期），管線層次和多樣性堪稱豐富，可以讓拜耳在腫瘤領(lǐng)域保持持久的競爭力。

拜耳將細(xì)胞與基因療法視作推動(dòng)公司未來業(yè)績增長的主要驅(qū)動(dòng)力，并且憑借果斷的投資布局和巨大的投入迅速成為細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的領(lǐng)先者，體現(xiàn)了這家擁有百年制藥業(yè)務(wù)積淀的跨國巨頭轉(zhuǎn)型的決心和成果。

拜耳處方藥全球總裁Stefan Olerich指出，細(xì)胞與基因療法要到2025年之后才能真正開始為公司貢獻(xiàn)業(yè)務(wù)收入和利潤，說明拜耳對其前沿技術(shù)的布局也是抱有相對長遠(yuǎn)的預(yù)期，并不急于一時(shí)。拜耳之所以能夠從容轉(zhuǎn)型，也在于其傳統(tǒng)的處方藥產(chǎn)品管線仍極具競爭力，不僅有占據(jù)了市場領(lǐng)先地位的老牌產(chǎn)品艾力雅、拜瑞妥，還有新近上市的心衰新藥維立西呱、前列腺癌新藥達(dá)羅他胺，以及即將獲批的糖尿病腎病新藥非奈利酮等一系列具有重磅炸彈潛力的新一代產(chǎn)品。新舊產(chǎn)品的完美銜接是拜耳業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型的底氣，而著眼未來技術(shù)創(chuàng)新則是拜耳保持行業(yè)競爭力的關(guān)鍵。

[7] N Engl J Med. 2019 Mar28;380(13):1235-1246

（編輯：文文）