mRNA疫苗的保護(hù)效率不錯(cuò)，安全怎么樣呢？

本文轉(zhuǎn)自微信公號“一節(jié)生姜”作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”

目前國際上已經(jīng)有兩款新冠mRNA疫苗獲得批準(zhǔn)，一款是德國BioNTech（BNTX.US）、美國輝瑞（PFE.US）、中國復(fù)星醫(yī)藥（02196）聯(lián)合研發(fā)的BNT162b2，另一款是美國Moderna公司的疫苗。這兩款疫苗，在3期臨床試驗(yàn)中分別顯示出了95%和94.1%的保護(hù)率。在美國，截至2021年1月4日，已經(jīng)有450萬人接種了第一劑mRNA疫苗。

根據(jù)德國BioNTech與復(fù)星醫(yī)藥的合作協(xié)議，在獲得中國藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)之后，今年將會(huì)有1億劑mRNA疫苗提供中國大陸市場使用。mRNA疫苗的保護(hù)效率不錯(cuò)，安全怎么樣呢?這是很多人關(guān)心的問題。

1 mRNA疫苗不是轉(zhuǎn)基因疫苗

看到一個(gè)說法，說mRNA疫苗是轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品。這里不想討論轉(zhuǎn)基因的安全性問題，只想捋一捋到底什么是轉(zhuǎn)基因? 通常說的轉(zhuǎn)基因，是轉(zhuǎn)基因食物或作物。通過基因工程的手段，將新的基因永久性地轉(zhuǎn)入一個(gè)物種，從而讓農(nóng)作物獲得抗病蟲的優(yōu)良特性，或者提高對除草劑、干旱的耐受能力，這是轉(zhuǎn)基因想達(dá)到的目的。 要讓食物和作物有這種新的性能，很重要的一點(diǎn)，就是轉(zhuǎn)入的基因能夠一直表達(dá)。比如遇到干旱的氣候，一般的水稻感覺不行了，但轉(zhuǎn)基因水稻因?yàn)槟鼙磉_(dá)耐旱基因，仍然會(huì)感覺很爽，而且必須是一直表達(dá)一直爽。大家想一下，干旱不會(huì)只是一天兩天的事，如果只是短暫表達(dá)一下，那真正遇到干旱就等于沒啥用。 

mRNA也是基因的一種形式，看到將mRNA疫苗接種入人體，有人可能會(huì)覺得人被轉(zhuǎn)了個(gè)基因!這也是個(gè)錯(cuò)誤的感覺。 mRNA半衰期很短，非常不穩(wěn)定，正是因?yàn)榉浅２环€(wěn)定，才需要低溫保存。目前疫苗里的mRNA，雖然經(jīng)過改造，體內(nèi)半衰期有所延長，但也只是幾個(gè)小時(shí)，在幾天之內(nèi)，接種的mRNA疫苗就會(huì)從體內(nèi)消失。 如果mRNA疫苗那么不穩(wěn)定，怎么去維持疫苗的保護(hù)效果呢?其實(shí)疫苗的作用，只是激發(fā)免疫系統(tǒng)，在疫苗進(jìn)入人體后，人體細(xì)胞就會(huì)利用疫苗中的mRNA，制造出抗原，足以用來誘發(fā)免疫反應(yīng)了。真正保護(hù)人體的，是免疫系統(tǒng)。 所以，如果用一句試來描述mRNA疫苗所干的事，那就是“事了拂塵去，深藏功與名”。 因?yàn)椴粫?huì)把病毒的基因永久地插入到人體細(xì)胞里，mRNA疫苗不能被稱作是轉(zhuǎn)基因疫苗。

2 一個(gè)美國人因?yàn)閾?dān)心疫苗改變?nèi)祟怐NA，毀壞了500劑疫苗

雖然mRNA疫苗在人體中存在的時(shí)間不長，但有的人還是會(huì)擔(dān)心，覺得只要進(jìn)入了人體，這個(gè)mRNA就有機(jī)會(huì)整合到人體的染色體上，長期存在于人體。

2020年的最后一天，美國威斯康星州一名藥劑師故意將500劑長時(shí)間放置于室溫，導(dǎo)致疫苗失效。據(jù)調(diào)查人員的報(bào)告，該藥劑師故意毀壞疫苗的原因，是因?yàn)閾?dān)心“疫苗會(huì)通過改變?nèi)藗兊腄NA而導(dǎo)致傷害”。調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)，此人正和妻子鬧離婚，曾兩次帶槍上班…

也許這個(gè)藥劑師的關(guān)注點(diǎn)，應(yīng)該放在生活中所面臨的問題，把眼前的問題解決好了，自己和周圍的人才會(huì)少受傷害。 威斯康星州的這個(gè)藥劑師和其他擔(dān)心疫苗會(huì)改變?nèi)祟怐NA的人，可能沒搞清楚人體細(xì)胞內(nèi)的方位。攜帶著人體基因組的染色體，存在于細(xì)胞里的細(xì)胞核內(nèi)，細(xì)胞核有核膜包裹。對于mRNA疫苗來說，疫苗的納米微粒載體，只是將mRNA送入細(xì)胞質(zhì)，根本不需要進(jìn)入細(xì)胞核。

圖：mRNA疫苗原理

連細(xì)胞核都不進(jìn)入，怎么會(huì)有機(jī)會(huì)整合到人的基因組里呢? 所以，擔(dān)心mRNA疫苗出現(xiàn)基因整合，確實(shí)是想得有點(diǎn)兒多了。

3 不管是疫苗還是新冠病毒，想要整合進(jìn)入人體基因組，得需要一個(gè)能撬動(dòng)地球的支點(diǎn)!

有數(shù)據(jù)表明，人體的基因組中，大約有8%的序列來自于各種病毒!病毒基因?qū)θ祟惢蚪M的污染，可能是導(dǎo)致對mRNA疫苗擔(dān)心的原因。但是，這些整合進(jìn)入人體基因組的病毒基因，都來自逆轉(zhuǎn)錄RNA病毒，這些病毒本來攜帶的RNA,在逆轉(zhuǎn)錄之后，變成了DNA，才有機(jī)會(huì)整合到人類的基因組里面。 新冠病毒是RNA病毒，但不是“逆轉(zhuǎn)錄RNA病毒”，所以新冠病毒的基因不會(huì)整合到人體染色體中，這是常識(shí)。mRNA疫苗中只是使用了病毒S蛋白的基因片段，更沒有什么危險(xiǎn)。 但是，最近有人發(fā)表了論文，表明如果添加了逆轉(zhuǎn)錄酶之后，也可以在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中將新冠病毒的RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA，并整合到人體細(xì)胞的基因中去。 這個(gè)消息對于缺乏專業(yè)知識(shí)的吃瓜群眾來說，可能是一個(gè)晴空霹靂般的壞消息，但是請注意，這只是一個(gè)體外實(shí)驗(yàn)，也就是在細(xì)胞培養(yǎng)皿里發(fā)生的事，并不是真正在人體中出現(xiàn)的情況。  

大家想一下，如果細(xì)胞培養(yǎng)皿里發(fā)生的事，在人體體內(nèi)就能再現(xiàn)，那每年發(fā)表的成千上萬的體外抗癌試驗(yàn)，還有必要做臨床試驗(yàn)嗎?可以直接用來治療了! 不僅天下的癌癥都被滅了幾輪了，新冠病毒也被消毒劑團(tuán)滅了，每個(gè)人都已經(jīng)吃上了能返老還童的長生不老藥! 但是體外試驗(yàn)也僅僅是體外試驗(yàn)，僅僅是一種非常遙遠(yuǎn)的可能性，作為研究可以大膽探索，但是在治療、預(yù)防的時(shí)候，卻不能簡單地信以為真。 盡管如此，一般人可能還是會(huì)認(rèn)為，只要這種可能性存在，畢竟就可能發(fā)生。 對此，我想引用阿基米德的一句名言：給我一個(gè)支點(diǎn)，我就能撬起整個(gè)地球! 阿基米德所說的這個(gè)可能性同樣存在，但是，他缺少的是可能性嗎?并不是!他真正缺少的，是這個(gè)能撬動(dòng)地球的“支點(diǎn)”! 如果真的擔(dān)心病毒基因整合進(jìn)入人體基因組，更就更得打疫苗了，因?yàn)槿绻淮蛞呙?，最后大概率?huì)被病毒感染，將會(huì)有大量的病毒基因進(jìn)入人體。

4 mRNA疫苗的安全性得到了臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)

根據(jù)3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，在接種BNT162b2mRNA疫苗之后，常見的副作用包括手臂上注射部位的疼痛、腫脹、發(fā)紅，以及可能系統(tǒng)性出現(xiàn)的發(fā)燒、怕冷、疲勞、頭疼等癥狀。但是這些常見的副作用大都是不嚴(yán)重的，屬于短暫、一過性，在接種疫苗后一、兩天內(nèi)出現(xiàn)，但隨后就會(huì)消失。 在BNT162b2的三期臨床試驗(yàn)中，有6名參與試驗(yàn)者出現(xiàn)死亡，但是4人為安慰劑組，2人為疫苗組，安慰劑組出現(xiàn)的死亡事件比疫苗組還多。

分析表明，這些死亡事件與接種疫苗并沒有直接的關(guān)系，兩名死亡的疫苗接種者年齡均大于55歲，其中一人在疫苗接種后62天發(fā)生心臟驟停，并于3天后死亡，另一人在疫苗接種后3天死于動(dòng)脈硬化。 如果沒有3期臨床試驗(yàn)的對照組，很難說清楚接種疫苗后出現(xiàn)的不良事件是否都與疫苗有關(guān)。從上述的死亡事件也可以看出，接種疫苗后出現(xiàn)的不良事件，并不等于就是疫苗的副作用。如果這個(gè)概念不搞清楚，一但全國開始大規(guī)模開始推廣疫苗接種，將會(huì)引起恐慌!為什么呢?因?yàn)樽钚枰呙绫Ｗo(hù)是高齡人士，這個(gè)人群也是最容易出現(xiàn)自然疾病的群體。 在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件中，疫苗組還有4例貝爾氏麻痹癥，安慰劑組中沒有類似不良事件發(fā)生。貝爾氏麻痹癥俗稱面癱，自然年發(fā)生率為每十萬人中有20～30人，但70%的面癱在幾個(gè)月內(nèi)都會(huì)自愈，不需要治療。疫苗組雖然出現(xiàn)了4例面癱，但是從統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析數(shù)據(jù)來看，發(fā)生率并沒有顯著高于對照組，也沒有明顯高于自然發(fā)生率的范圍。 

在疫苗獲批之后的大規(guī)模接種過程中，mRNA疫苗出現(xiàn)了嚴(yán)重過敏的問題，但是也僅是在一開始扎堆出現(xiàn)，在擴(kuò)大規(guī)模接種之后，嚴(yán)重過敏的病例并沒有相應(yīng)增加。目前美國疾控中心認(rèn)為，即便是有過敏史的人，只要不是對聚乙二醇(PEG)或聚山梨酯過敏，還是可以注射mRNA疫苗。聚乙二醇是疫苗中的一個(gè)成分，聚山梨酯不存在于疫苗中，但是與聚乙二醇有相似。 如果出現(xiàn)嚴(yán)重過敏，會(huì)在接種后馬上發(fā)生。在目前的疫苗接種中，一般人在接種需要觀察15分鐘才能離開，如果是有過敏史的，則需要觀察30分鐘。這樣的操作，是為了萬一出現(xiàn)嚴(yán)重過敏的癥狀，可以及時(shí)采取急救措施。 完全沒有副作用的疫苗是不存在的，相對于mRNA疫苗能帶來的保護(hù)，目前接種疫苗可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，是完全可以接受的。

5 對mRNA疫苗長期安全性的擔(dān)心，不應(yīng)作為阻礙疫苗接種的借口

目前兩款mRNA疫苗在美國獲得緊急使用授權(quán)，也就是常說的緊急批準(zhǔn)，不但是因?yàn)?期臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生了足夠的病例，獲得了疫苗保護(hù)率的可靠數(shù)據(jù)，同時(shí)也有一半的志愿者在接受疫苗后已經(jīng)觀察了2個(gè)月，獲得了足夠的安全性方面的數(shù)據(jù)。 為什么要規(guī)定2個(gè)月這樣一個(gè)時(shí)間點(diǎn)?因?yàn)閷σ呙鐏碚f，如果接種后會(huì)出現(xiàn)副作用，一般會(huì)在6周之內(nèi)出現(xiàn)。BNT162b2的3期臨床試驗(yàn)有4萬4千人，疫苗組有兩萬多人，所以，至少已經(jīng)對上萬人觀察了足足兩個(gè)月，如果要有什么不良反應(yīng)，應(yīng)該都可以很全面地觀察到了。  

當(dāng)然，如果是概率極小的不良事件，只能在更大規(guī)模的推廣接種中才能觀察到。在疫苗上市之后，各國的疾控中心，都有對實(shí)施疫苗接種中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測的機(jī)制。 從臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，到上市后的檢測機(jī)制，都是為了對疫苗的安全性做出保證。 但是有這樣一個(gè)說法，雖然目前看來mRNA的安全性沒有大問題，但是長期風(fēng)險(xiǎn)未知，因?yàn)閙RNA是一個(gè)新事物，從來沒有在人體中成功過! 這話其實(shí)有一種熟悉的味道，有點(diǎn)像是百年前的人突然看到照相機(jī)，感覺有點(diǎn)兒心慌，因?yàn)閾?dān)心魂魄會(huì)被攝走。 

mRNA 疫苗雖然是新技術(shù)，但也不是突然從石頭縫里蹦出來的，其實(shí)已經(jīng)進(jìn)行了10多年的研究。 說mRNA技術(shù)從來沒有在人體中成功過，這句話有很大的誤導(dǎo)!第一，雖然新冠mRNA疫苗是第一款被批準(zhǔn)的使用的疫苗，但是之前已經(jīng)有mRNA技術(shù)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。第二，沒有成功過，不等于已經(jīng)失敗過，也不是說在安全性方面已經(jīng)出現(xiàn)過問題。 德國BioNTech公司的mRNA技術(shù)，已經(jīng)在開展治療癌癥的臨床試驗(yàn)，Moderna公司的mRNA技術(shù)，也在用于制造CMV病毒疫苗、寨卡病毒疫苗，進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)。其他這些疫苗，也是給健康人用的，所以這并不是人類第一次把RNA打到健康人身上。

一個(gè)疫苗的研究，一般都要幾年甚至幾十年。之前的mRNA疫苗尚未成功，只是研究過程本來就很漫長，而這次新冠疫苗能在一年內(nèi)上市，主要原因是新冠疫情太厲害，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的進(jìn)展迅速，同時(shí)幾個(gè)3期臨床試驗(yàn)的規(guī)模，都是3萬、4萬人，也是全所未有的，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)也是為了在一年內(nèi)獲得3期試驗(yàn)的結(jié)果。 在法律上，有一個(gè)詞，叫“無罪推定”，也就是說，在沒有找到犯罪證據(jù)之前，不能假定一個(gè)人已經(jīng)有罪。 對于藥品、疫苗的安全性問題，不能簡單套用“無罪推定”的原則，從一開始就預(yù)先假定沒有安全性問題。也正因?yàn)槿绱耍?期臨床試驗(yàn)才非常重要。 如果已經(jīng)從臨床試驗(yàn)獲得了安全性數(shù)據(jù)，就可以放下對疫苗所謂“長期安全性”的恐懼，逐漸推廣疫苗的接種，通過對接種人群的監(jiān)測，了解是否有所謂的安全性問題。這個(gè)時(shí)候，已經(jīng)有足夠的數(shù)據(jù)，支持疫苗“無長期安全性問題推定”。

誰要擔(dān)心懷疑，誰就應(yīng)該舉證，而不是將“長期安全性問題”作為一個(gè)借口，阻礙mRNA疫苗的使用。 實(shí)際很多人對“長期安全性”擔(dān)心，并沒有什么真正的證據(jù)，只是出于對疫苗的恐懼。如果是可有可無的事，謹(jǐn)慎一點(diǎn)也不為過，但是面對著疫情，疫苗已經(jīng)成為終止全球疫情的唯一希望，真正要恐懼的應(yīng)該是瘋狂的病毒，是無休無止的疫情。不能因?yàn)橛形粗男「怕适录?，就無視被病毒感染的大概率事件。 也許有人可能心里有個(gè)小九九：別人都去打了疫苗，形成了群體免疫，那自己就不用打了! 這個(gè)想法也是錯(cuò)誤的!群體免疫，只能用來終止大規(guī)律的疫情，并不意味著就可以一下子清除疫情。只要疫情不消失，如果自己沒有免疫保護(hù)，那就還是會(huì)感染病毒。 經(jīng)過了嚴(yán)格3期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的疫苗，是對人類最好的保護(hù)。

(作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實(shí)驗(yàn)醫(yī)藥系研究副教授，研究領(lǐng)域：癌癥的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什么呢?——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》?？梢哉勛钋把氐尼t(yī)學(xué)研究，也可以講最通俗的故事。)