一文讀懂公共衛(wèi)生事件疫苗行業(yè)全球競備詳略

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摘要

我國公共衛(wèi)生事件疫苗研發(fā)包括5條技術(shù)路線，分別是滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗。在五條技術(shù)路線中，滅活疫苗是用被殺滅的病毒刺激健康人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，其他的路徑均基于同一理論基礎(chǔ)：刺突蛋白是公共衛(wèi)生事件致病的關(guān)鍵抗原，可與人體細(xì)胞膜上的受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合，進(jìn)而入侵并感染人體細(xì)胞。

mRNA疫苗研發(fā)一騎當(dāng)先，Moderna(MRNA.US)和BioNtech(BNTX.US)分庭抗禮。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，截至2020年11月12日，全球已有48款公共衛(wèi)生事件疫苗進(jìn)入臨床研發(fā)階段，其中11款進(jìn)入臨床三期，另有164款處于臨床前研發(fā)階段。從目前的研發(fā)進(jìn)程看，進(jìn)入臨床三期的11款疫苗包括4款滅活疫苗、4款重組載體疫苗、1款重組蛋白疫苗和2款mRNA疫苗，其中，mRNA疫苗研發(fā)一騎當(dāng)先，Moderna和BioNTech/輝瑞(PFE.US)的mRNA疫苗均已提交上市申請。

我國共5款公共衛(wèi)生事件疫苗處于臨床三期，國藥集團兩款滅活疫苗或于12月中下旬率先上市。我國共5款公共衛(wèi)生事件疫苗處于臨床Ⅲ期，包括三款滅活疫苗、一款腺病毒載體疫苗和一款重組蛋白疫苗。其中，三款滅活疫苗分別由科興生物(SVA.US)、國藥集團北京所和國藥集團武漢所研制；腺病毒載體疫苗由康希諾(06185)/軍科院共同開發(fā)；重組蛋白疫苗由智飛生物/中科院微生物研究所共同開發(fā)。目前，國藥集團的兩款滅活疫苗處于領(lǐng)跑地位，已于11月末提交上市申請。根據(jù)12月2日孫春蘭副總理的發(fā)言和12月4日王軍志院士的演講，我們認(rèn)為，國藥集團的滅活疫苗將于12月中下旬作為全國首個公共衛(wèi)生事件疫苗獲批上市，充分享有先發(fā)優(yōu)勢。

考慮到2021年國產(chǎn)疫苗產(chǎn)能和出口因素，未來處于公共衛(wèi)生事件疫苗研發(fā)前列的企業(yè)將持續(xù)受益。根據(jù)目前5家臨床三期企業(yè)公布的預(yù)產(chǎn)能，2021年國產(chǎn)疫苗可覆蓋9-10億人。此外，從海外訂單數(shù)量看，2021年國內(nèi)企業(yè)已與巴西等國簽訂超6億劑的訂單，這意味著2021年國內(nèi)疫苗最多可覆蓋6-7億國內(nèi)居民，國內(nèi)公共衛(wèi)生事件疫苗市場仍有巨大空間。因此，我們認(rèn)為，在未來的數(shù)年內(nèi)，處于公共衛(wèi)生事件疫苗研發(fā)前列的企業(yè)將持續(xù)受益，包括國藥集團、科興生物、智飛生物、康希諾生物等。

公共衛(wèi)生事件疫苗以成本作為定價依據(jù)，國產(chǎn)疫苗價格預(yù)計集中于60-200元/劑。公共衛(wèi)生事件疫苗屬于公共衛(wèi)生產(chǎn)品，基本原則是定價不能以市場的供需矛盾作為定價依據(jù)，只能以成本作為定價依據(jù)。不同技術(shù)路線的疫苗定價不同，預(yù)計價格集中于60-200元/劑。對于滅活疫苗，可參考科興生物在浙江嘉興200元/劑的售價；對于腺病毒載體疫苗，可參考阿斯利康(AZN.US)18元/劑和強生60元/劑的價格；對于重組蛋白疫苗，可參考賽諾菲126元/劑的價格；對于mRNA疫苗，可參考Moderna164-243元/劑和BioNTech117元/劑的售價。

風(fēng)險提示：疫苗研發(fā)結(jié)果不及預(yù)期，疫苗價格不及預(yù)期，疫苗嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險。

一、公共衛(wèi)生事件疫苗技術(shù)路線

2020年11月19日，國家藥監(jiān)局藥審中心CDE發(fā)布《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2020年第41號），通告指出在藥物臨床試驗期間，符合下列兩類情形的藥品，可以申請附條件批準(zhǔn)：

1.治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值的；

2.應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國家衛(wèi)生健康委員會認(rèn)定急需的其他疫苗，經(jīng)評估獲益大于風(fēng)險的。

對于條件2，具體而言，應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國家衛(wèi)生健康委員會認(rèn)定急需的創(chuàng)新疫苗，基于Ⅲ期臨床試驗期中分析數(shù)據(jù)，經(jīng)評估獲益大于風(fēng)險的也可附條件批準(zhǔn)上市。例如，在疫苗的Ⅲ期臨床試驗中，可以按照方案設(shè)計，開展1-2次期中分析，由獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）對期中數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，當(dāng)其中分析結(jié)果顯示試驗疫苗在保護效力方面表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑對照組并達(dá)到預(yù)先設(shè)立的標(biāo)準(zhǔn)，能夠提示獲益大于風(fēng)險時，可申請附條件批準(zhǔn)疫苗上市。

我們認(rèn)為，隨著新政策的出臺，公共衛(wèi)生事件疫苗可憑借Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)附條件批準(zhǔn)上市，這將進(jìn)一步加快公共衛(wèi)生事件疫苗的研發(fā)進(jìn)度，縮短上市進(jìn)程，2021年我國將迎來疫苗上市高潮。11月25日，國藥集團副總石晟怡表示國藥集團已經(jīng)向國家藥監(jiān)局提交了公共衛(wèi)生事件疫苗的上市申請，是國內(nèi)自主研發(fā)的首個提交上市申請的公共衛(wèi)生事件疫苗產(chǎn)品。

（一）公共衛(wèi)生事件病毒結(jié)構(gòu)與特征

病毒是由一個核酸分子和蛋白質(zhì)構(gòu)成的非細(xì)胞形態(tài)，靠寄生生活的有機物種。根據(jù)病毒的定義，病毒的基本結(jié)構(gòu)包括核心和衣殼，核心是由核酸（DNA或RNA）構(gòu)成，位于病毒體的中心，核酸與病毒增殖、遺傳變異關(guān)系密切。衣殼是包圍在核酸外面的蛋白質(zhì)外殼，可發(fā)揮保護病毒核酸的作用，具有抗原性。在衣殼外部，部分病毒的結(jié)構(gòu)還包括囊膜（包膜）和刺突，薄膜和刺突可維護病毒體結(jié)構(gòu)的完整性，并在病毒入侵感染時發(fā)揮作用。

巴爾的摩病毒分類法是一種由戴維·巴爾的摩建立的以基因組和病毒轉(zhuǎn)錄mRNA方式為區(qū)分的病毒分類系統(tǒng)。病毒從基因組到蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)變中，必須要生成mRNA以完成蛋白質(zhì)的合成和基因組的復(fù)制，不同的的病毒家族完成此過程的機制存在差異。根據(jù)巴爾的摩分類法，病毒可以分為DNA病毒和RNA病毒。其中，DNA病毒可以分為雙鏈DNA病毒、單鏈DNA病毒、雙鏈DNA逆轉(zhuǎn)錄病毒三種；RNA病毒可以分為雙鏈RNA病毒、（+）單鏈RNA病毒、（-）單鏈RNA病毒和單鏈RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒四種。

公共衛(wèi)生事件病毒是一類（+）單鏈RNA病毒，疫苗研發(fā)難度較大。公共衛(wèi)生事件病毒所包含的單鏈RNA相當(dāng)于細(xì)胞中的mRNA，可以直接在細(xì)胞內(nèi)翻譯出所編碼的蛋白質(zhì)，如衣殼蛋白和病毒的RNA聚合酶。然后在病毒RNA聚合酶的作用下復(fù)制病毒RNA，最后病毒RNA和衣殼蛋白自我裝配形成成熟的病毒顆粒。與DNA病毒疫苗相比，RNA病毒疫苗的研發(fā)更加困難，主要原因在于RNA病毒為單鏈結(jié)構(gòu)，較雙螺旋結(jié)構(gòu)的DNA病毒穩(wěn)定性差，變異速度更快，突變率更高。例如，SARS樣公共衛(wèi)生事件病毒是一款RNA病毒，經(jīng)蝙蝠和果子貍傳播時，不斷發(fā)生變異，最終傳播至人類，引發(fā)“非典”。

（二）公共衛(wèi)生事件疫苗五大研發(fā)技術(shù)路線

2020年3月6日，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制在北京國二招賓館召開新聞發(fā)布會，介紹科技研發(fā)攻關(guān)最新進(jìn)展情況。國家衛(wèi)健委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心主任鄭忠偉指出，公共衛(wèi)生事件疫苗研發(fā)包括5條技術(shù)路線，分別是滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗（包括RNA疫苗和DNA疫苗）。

在五條技術(shù)路線中，滅活疫苗是用被殺滅的公共衛(wèi)生事件病毒刺激健康人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，其他的路徑均基于同一理論基礎(chǔ)：刺突蛋白（SpikeProtein，S蛋白）是公共衛(wèi)生事件病毒致病的關(guān)鍵抗原，可與人體細(xì)胞膜上的受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合，進(jìn)而入侵并感染人體細(xì)胞。針對S蛋白靶點可設(shè)計公共衛(wèi)生事件疫苗，引發(fā)人體的免疫保護機制。重組蛋白疫苗在體外生產(chǎn)S蛋白，腺病毒、減活流感病毒和核酸疫苗可在體內(nèi)產(chǎn)生S蛋白。

1、滅活疫苗

采用減活或滅活病毒作為抗原的疫苗均屬于第一代的“全病毒疫苗”。全病毒疫苗盡管制備較為粗糙，但是疫苗最大程度的保留了病毒的廣譜抗原性并有望全面激活機體的免疫反應(yīng)，抗原性和免疫保護性較好。滅活疫苗是一種殺死病原微生物但仍保持其免疫原性的疫苗，制備方法為首先將病毒或細(xì)菌接種于動物、雞胚、組織或細(xì)胞培養(yǎng)物中生長繁殖，然后通過加熱、放射或化學(xué)劑（通常是福爾馬林）等方式將其滅活。滅活疫苗的優(yōu)點在于制備方法成熟，安全性較高，經(jīng)過滅活的病毒不再具有感染和復(fù)制的能力。但是由于滅活疫苗的免疫原性和免疫保護性較減活疫苗有所降低，因此，滅活疫苗存在接種劑量大、免疫周期短等不足。

2、重組蛋白疫苗

重組疫苗通常只包含病毒抗原性蛋白中的一部分，因此也被稱為“亞單位疫苗”。亞單位疫苗是隨著基因工程技術(shù)發(fā)展而興起的“第二代”疫苗技術(shù)平臺。重組疫苗從形式上可分為“重組蛋白”和“重組載體”疫苗兩種，前者以表達(dá)純化后的病毒蛋白作為抗原，后者是將抗原表達(dá)在某種病毒或細(xì)菌載體上實現(xiàn)免疫原性。

在大分子抗原攜帶的多種特異性的抗原決定簇中，實際上只有少量抗原部位對保護性免疫應(yīng)答起作用。重組蛋白疫苗即利用這一特點，篩選出病毒表面具有免疫原性的結(jié)構(gòu)成分（抗原），制成不含有核酸、能誘發(fā)機體產(chǎn)生抗體的疫苗。

由于亞單位疫苗僅有數(shù)種主要表面蛋白質(zhì)，避免產(chǎn)生許多無關(guān)抗原誘發(fā)的抗體，從而減少疫苗的副作用。此外，由于亞單位疫苗中不含有微生物的核酸，可降低全病原體疫苗較嚴(yán)重毒副作用的發(fā)生機率。但不足之處在于疫苗的免疫原性較低，需要配合佐劑，增強機體對抗原的免疫應(yīng)答。

3、腺病毒載體疫苗

腺病毒載體疫苗屬于重組載體疫苗。重組載體疫苗是指將抗原基因通過人體常見、不具有嚴(yán)重毒性的微生物（如腺病毒和減活流感病毒等）載入人體內(nèi)，誘導(dǎo)機體的免疫系統(tǒng)做出免疫應(yīng)答。腺病毒載體疫苗即以腺病毒為載體，將抗原基因重組入腺病毒基因組中，使用能表達(dá)保護性抗原基因的重組腺病毒制成的疫苗。公共衛(wèi)生事件重組腺病毒載體疫苗使用的是人源5型腺病毒（Ad5），通過基因重組導(dǎo)入公共衛(wèi)生事件病毒刺突蛋白基因片段，制成腺病毒載體疫苗，刺激人體產(chǎn)生抗體。Ad5腺病毒被廣泛應(yīng)用于重組基因治療和疫苗載體，具有安全性高、容易復(fù)制、操作簡單、相對穩(wěn)定等特點。

腺病毒載體疫苗安全性高，但有效性不足。腺病毒載體疫苗的優(yōu)點一方面在于病毒載體本身可以提供一定的免疫刺激，部分取代了佐劑的作用，因而相對安全；另一方面在于不同的抗原可以使用同一種載體傳遞系統(tǒng)，一次免疫便可以實現(xiàn)多種疾病機體抵抗的效果。但腺病毒載體疫苗研發(fā)需要考慮如何克服“預(yù)存免疫”。預(yù)存免疫是指若患者過往曾經(jīng)感染過Ad5并存在預(yù)留抗體，當(dāng)腺病毒再次進(jìn)入體內(nèi)時，體內(nèi)的腺病毒抗體會優(yōu)先攻擊載體，降低疫苗效果。在臨床中，科學(xué)家曾將埃博拉病毒患者分為非預(yù)存免疫組和預(yù)存免疫組，實驗發(fā)現(xiàn)，非預(yù)存免疫組注射埃博拉腺病毒疫苗后，體內(nèi)的抗體水平遠(yuǎn)高于預(yù)存免疫組抗體水平，證實了預(yù)存免疫理論的科學(xué)性和真實性。

4、減毒流感病毒載體疫苗

減毒流感病毒載體疫苗同樣屬于載體疫苗，與腺病毒載體疫苗使用腺病毒作為載體不同，減毒流感病毒載體疫苗使用減毒流感病毒作為載體，將公共衛(wèi)生事件病毒的致病刺突蛋白基因片段通過基因工程插入減毒的普通季節(jié)性流感病毒載體上，使減毒性流感病毒攜帶公共衛(wèi)生事件病毒基因后形成融合病毒。融合病毒進(jìn)入體內(nèi)后，刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生流感抗體和公共衛(wèi)生事件抗體，是目前唯一可用于抗流感和抗公共衛(wèi)生事件的疫苗，臨床意義巨大。

減毒流感病毒載體疫苗的優(yōu)點在于雙重預(yù)防功效。同時，由于減毒流感病毒容易感染鼻腔，因此減毒流感病毒載體疫苗通過滴鼻的方式便可完成接種，接種方式簡便。缺點在于研發(fā)難度較高、研發(fā)過程漫長，此外，采用流感病毒作為載體的疫苗也會受到預(yù)存免疫的限制。9月20日，由廈門大學(xué)、香港大學(xué)和萬泰生物共同研發(fā)的鼻噴流感病毒載體公共衛(wèi)生事件疫苗通過國家藥品監(jiān)督管理局的應(yīng)急審批，獲批開展臨床試驗，標(biāo)志著我國五條技術(shù)路線應(yīng)急研發(fā)的公共衛(wèi)生事件疫苗均已推進(jìn)到臨床試驗階段。

5、核酸疫苗

核酸疫苗被稱為繼全病毒疫苗、重組亞單位疫苗之后的第三代疫苗，作為一種基于全新技術(shù)的疫苗，目前尚未有人用核酸疫苗批準(zhǔn)上市。核酸疫苗包括DNA疫苗和RNA疫苗，是指將含有編碼的蛋白基因序列的質(zhì)粒載體，經(jīng)過一定的手段方法，如脂質(zhì)體納米粒（LNP）遞送入宿主體內(nèi)，通過宿主細(xì)胞表達(dá)抗原蛋白，從而誘發(fā)機體對該蛋白的免疫反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防疾病的目的。由于公共衛(wèi)生事件病毒本身是一種（+）單鏈RNA病毒，使用核酸疫苗技術(shù)路線制備的公共衛(wèi)生事件疫苗可以在人體內(nèi)翻譯抗原蛋白，快速誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫。

核酸疫苗使用的是質(zhì)粒載體，并非病毒的染色體。質(zhì)粒是一種寄宿于細(xì)胞內(nèi)，獨立于染色體外的自我復(fù)制并穩(wěn)定遺傳的環(huán)形雙鏈DNA分子。質(zhì)粒與染色體均與生物遺傳相關(guān)，攜帶能轉(zhuǎn)錄并表達(dá)為蛋白質(zhì)的基因，不同點在于染色體是生物信息的攜帶者，擁有大量遺傳信息，而質(zhì)粒為僅攜帶一些表達(dá)有特殊功能的蛋白質(zhì)的基因。因此，使用以質(zhì)粒載體為基礎(chǔ)的核酸疫苗的設(shè)計和制備較使用染色體制備的疫苗更加簡便快捷。

對于第一代和第二代非核酸疫苗，生產(chǎn)需要在車間或流水線完成微生物培養(yǎng)、蛋白質(zhì)/多肽的生產(chǎn)和提純等，流程繁瑣。而核酸疫苗的生產(chǎn)或許將徹底顛覆傳統(tǒng)流程，僅須復(fù)制病毒核酸即可完成疫苗的生產(chǎn)，極大地簡化了生產(chǎn)流程。但是，核酸疫苗的大規(guī)模運用仍面臨許多亟待解決技術(shù)層面的問題。一是核酸疫苗的抗原性較低，這與核酸疫苗在宿主細(xì)胞中的表達(dá)水平密切相關(guān)，因此在核酸疫苗的設(shè)計中，必要時須使用免疫刺激劑或提升劑量以增強疫苗的效力；二是大劑量或誘發(fā)炎癥反應(yīng)，由于核酸疫苗是一種“活疫苗”，隨著疫苗劑量的提升，高齡患者或免疫力弱的患者可能爆發(fā)炎癥反應(yīng)和自身免疫?。坏谌?，核酸自身穩(wěn)定性差，易被體內(nèi)核酸酶降解，因此需要合適的遞送載體將其送至體內(nèi)。

二、全球公共衛(wèi)生事件疫苗研發(fā)概述

根據(jù)WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)，截至2020年11月12日，全球已有48款公共衛(wèi)生事件疫苗進(jìn)入臨床研發(fā)階段，其中11款進(jìn)入臨床三期，另有164款處于臨床前研發(fā)階段。從目前的研發(fā)進(jìn)程看，進(jìn)入或完成Ⅲ期臨床的11款疫苗包括4款滅活疫苗、4款重組載體疫苗、1款重組蛋白疫苗和2款mRNA疫苗。其中，我國科興生物、國藥集團參與滅活疫苗的研發(fā)，康希諾參與腺病毒載體的研發(fā)，康泰生物負(fù)責(zé)牛津大學(xué)/阿斯利康(AZN.US)腺病毒載體中國區(qū)的商業(yè)化活動，復(fù)星醫(yī)藥負(fù)責(zé)BioNTech/輝瑞mRNA疫苗中國區(qū)的商業(yè)化活動。根據(jù)12月2日國務(wù)院副總理孫春蘭的講話，除了以上4款國產(chǎn)疫苗進(jìn)入臨床三期，智飛生物的重組蛋白疫苗也進(jìn)入了臨床三期。

（一）mRNA疫苗

mRNA疫苗屬于核酸疫苗，是指將在體外合成病毒相關(guān)序列mRNA傳遞到人體細(xì)胞內(nèi)形成免疫。與滅活疫苗和重組疫苗相比，mRNA疫苗的生產(chǎn)無需依賴細(xì)胞擴增的過程，生產(chǎn)更容易放大。目前全球共有兩款mRNA疫苗進(jìn)入臨床Ⅲ期，分別是美國Moderna公司研發(fā)的mRNA疫苗和美國輝瑞（Pfizer）、德國BioNTech共同研發(fā)的mRNA疫苗。上述公司均于11月對外公布了疫苗Ⅲ期臨床最終數(shù)據(jù)，并提交上市申請。

1、Moderna

Moderna公司成立于2010年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市。公司專注于信使RNA（mRNA）的研究并致力于成為全球mRNA藥物發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)的先行者和引領(lǐng)者。目前公司的研發(fā)管線共有21款疫苗和藥物，其中公共衛(wèi)生事件（SARS-COV-2）疫苗處于臨床Ⅲ期，包括巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus)疫苗、個性化癌癥疫苗等在內(nèi)的4款藥物處于臨床Ⅱ期，8款藥物處于臨床Ⅰ期。值得一提的是，在公司研發(fā)管線中，21款藥物中有18款藥物和疫苗均為mRNA藥物。

Moderna疫苗有效率達(dá)94.1%。11月30日，Moderna發(fā)布疫苗試驗最終數(shù)據(jù)，在30000名受試人群中，196名患者出現(xiàn)公共衛(wèi)生事件反應(yīng)，其中包括30名重癥公共衛(wèi)生事件患者。在196名公共衛(wèi)生事件患者中，接種安慰劑的有185例，接種疫苗的僅11例，這意味著疫苗對于預(yù)防公共衛(wèi)生事件感染的有效率高達(dá)94.1%，對重癥病例的有效率達(dá)100%。盡管最終結(jié)果略低于Ⅲ期期中94.5%的結(jié)果，但遠(yuǎn)高于FDA對上市疫苗達(dá)到50%有效率的評估要求。

Moderna的mRNA疫苗易于存儲，普適性較高。由于mRNA疫苗較不穩(wěn)定，因此對疫苗的存儲條件要求十分嚴(yán)苛。輝瑞的mRNA疫苗需要在超低溫環(huán)境下存儲，在-70攝氏度的冰凍箱中可保存6個月，在加有干冰的特制保溫運輸箱中可保存15天，而在普通醫(yī)院冰箱2-8℃的環(huán)境中僅可保存5天，這對于醫(yī)院和藥房提出了設(shè)備更新?lián)Q代的要求，因為醫(yī)院通常未配備超低溫冷凍箱，而售價通常高達(dá)3-10萬元的超低溫冷凍箱對于發(fā)展中國家和貧窮國家的醫(yī)療機構(gòu)并不友好。ModernamRNA疫苗對于存儲環(huán)境的要求則寬松許多，在零下20℃的環(huán)境中可保存6個月，在2-8℃的普通冰箱中可保存一個月，甚至在室溫環(huán)境中也可以保存12個小時，極大地增強了疫苗的普適性。實際上，Moderna疫苗對溫度的寬松得益于公司特有的脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)，該技術(shù)可將RNA藥物、疫苗等遞送入細(xì)胞，從而增強疫苗的穩(wěn)定性。

Moderna疫苗價格約為328~486元。Moderna公司的mRNA疫苗單劑價格為25~37美元，由于需要注射兩支，整體價格達(dá)50~74美元。以12月1日人民幣兌美元匯率計算（1美元=6.57元人民幣），疫苗價格約為328~486元之間。從產(chǎn)能的角度，Moderna目前已經(jīng)完成數(shù)百萬劑疫苗的生產(chǎn)，到年底預(yù)計生產(chǎn)2000萬支。此外，為了彌補產(chǎn)能的不足，在美國政府的幫助下，公司已經(jīng)與諸多制藥公司建立了合作伙伴關(guān)系，以協(xié)助疫苗生產(chǎn)，提高產(chǎn)能，包括美國康泰倫特藥業(yè)、瑞士龍沙集團、西班牙Rovi公司等。公司預(yù)計2021年可為全球生產(chǎn)5-10億劑mRNA疫苗。

2、BioNTech、輝瑞和復(fù)星

BioNTech公司創(chuàng)立于2008年，總部位于德國，和Moderna、CureVac并稱為全球三大mRNA療法引領(lǐng)者。公司的尖端產(chǎn)品包括個性化基于mRNA的候選產(chǎn)品、創(chuàng)新嵌合抗原受體T細(xì)胞、新型檢查點免疫調(diào)節(jié)劑、靶向的癌癥抗體和小分子藥物等。此外，公司還為傳染病、過敏和自身免疫性疾病等其他治療領(lǐng)域提供診斷產(chǎn)品和藥物開發(fā)服務(wù)。在公司研發(fā)管線中，目前共有13款藥物處于臨床階段，14款藥物處于臨床前階段。對于處于臨床階段的13款藥物，公共衛(wèi)生事件疫苗BNT162處于臨床Ⅲ期，靶向黑色素瘤的RO7198457處于臨床Ⅱ期，其余11款藥物處于臨床Ⅰ期。

Ⅲ期臨床最終結(jié)果顯示疫苗有效率達(dá)95%。11月18日，輝瑞和BioNTech公布了三期臨床試驗最終功效分析，在43000名受試者中，一共產(chǎn)生了170例確診病例，其中安慰劑組共162例，mRNA疫苗組僅8例，BioNTech的mRNA疫苗有效率高達(dá)95%。此外，在Ⅲ期臨床試驗中，疫苗接種人群年齡范圍為12-85歲，涵蓋心肝肺慢性病患者、免疫缺陷患者、艾滋病患者、肝炎患者，針對特定人群表現(xiàn)出良好的耐受性，并未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的安全隱患。

BioNTech的公共衛(wèi)生事件疫苗進(jìn)展順利，有望在底獲批上市。11月末，BioNTech和輝瑞表示已向歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品管理局（FDA）和英國藥品和保健品管理局（MHRA）提交了有條件上市許可或緊急使用申請，有望在年底獲批。11月30日，歐洲藥品管理局已確認(rèn)BioNTech和輝瑞成功申請公共衛(wèi)生事件候選疫苗BNT162b2有條件上市許可。12月2日，英國政府接受了獨立的英國藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管署（MHRA）的建議，批準(zhǔn)輝瑞/BioNTech公共衛(wèi)生事件疫苗的緊急使用，自12月7日向全英國人民供應(yīng)公共衛(wèi)生事件疫苗。

BioNTech疫苗價格比Moderna疫苗便宜三成。BioNTech疫苗價格今年7月，輝瑞與美國政府達(dá)成協(xié)議，將以兩劑39美元，或每劑19.5美元的價格供應(yīng)1億劑潛在疫苗，以及在一定條件下再銷售5億劑疫苗的選擇權(quán)，條件將另行磋商。以兩劑39美元的價格換算，BioNTech的mRNA疫苗價格約253元，較Moderna疫苗最低25美元的定價便宜近三成。

BioNTech疫苗的使用劑量較Moderna疫苗顯著降低。BioNTech的mRNA疫苗與Moderna的mRNA疫苗的注射頻率一致，均為兩支，間隔28天。但從劑量的角度，BioNTech使用的是30ug的疫苗，而Moderna的mRNA疫苗劑量高達(dá)100ug，前者的劑量較后者顯著降低。mRNA作為一種全新的技術(shù)，高劑量是否會誘發(fā)新風(fēng)險，尤其是中長期的風(fēng)險，尚需要待疫苗上市后在Ⅳ期試驗中進(jìn)一步觀察。

BioNTech和輝瑞預(yù)計，截至2020年底，雙方可生產(chǎn)5000萬劑mRNA疫苗，實現(xiàn)2500萬人的接種覆蓋。截至2021年，雙方將通過將進(jìn)一步擴大產(chǎn)能，完成供應(yīng)13億劑疫苗的目標(biāo)。

BioNTech的mRNA疫苗在中國的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)力獨家歸屬復(fù)星醫(yī)藥。復(fù)星醫(yī)藥在2020年3月便獲得BioNTech授權(quán)，在中國大陸及港澳臺地區(qū)獨家開發(fā)、商業(yè)化基于BioNTech專有的mRNA技術(shù)平臺研發(fā)的、針對公共衛(wèi)生事件的疫苗產(chǎn)品。7月15日，復(fù)星醫(yī)藥的BNT162b1mRNA獲批臨床。11月24日啟動Ⅱ期臨床試驗，試驗由江蘇省疾控中心負(fù)責(zé)，泰州市人民醫(yī)院、漣水縣人民醫(yī)院、漣水縣疾控中心等單位共同參與。

3、我國在研的mRNA疫苗

目前我國共有四款mRNA疫苗在研，其中，由沃森生物、艾博生物和軍事醫(yī)學(xué)研究院共同研制的ARCoVmRNA疫苗目前處于臨床Ⅰ期，由復(fù)旦大學(xué)林金鐘團隊、上海交通大學(xué)徐穎潔團隊和藍(lán)鵲生物共同研發(fā)的兩款、由斯微生物、同濟大學(xué)、中國疾病預(yù)防控制中心共同研發(fā)的一款mRNA疫苗正處于臨床前階段。

6月26日，云南沃森生物、蘇州艾博生物和軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院共同研制的公共衛(wèi)生事件病毒mRNA疫苗（ARCoV）通過國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗批準(zhǔn)，這是國內(nèi)首個獲批開展臨床試驗的mRNA疫苗，目前該產(chǎn)品處于Ⅰ期臨床試驗階段。

ARCoV動物實驗療效良好，劑量低，穩(wěn)定性高。ARCoV是一個脂質(zhì)納米顆粒包裹的mRNA（mRNA-LNP），編碼SARS-CoV-2的受體結(jié)合域。疫苗在小鼠體內(nèi)效果良好，兩次免疫2ug或10ug接種可以幫助小鼠抵御公共衛(wèi)生事件感染。同時，ARCoV為熱穩(wěn)定性mRNA疫苗，可在室溫下保存一周以上，穩(wěn)定性顯著高于Moderna與BioNTech的mRNA疫苗。

由復(fù)旦大學(xué)林金鐘團隊、上海交通大學(xué)徐穎潔團隊和上海藍(lán)鵲生物（RNACureBiopharma）研發(fā)的兩款mRNA疫苗目前正處于臨床前階段。其中一款mRNA疫苗的設(shè)計思路與Moderna、BioNTech的一致，利用mRNA表達(dá)公共衛(wèi)生事件表面的S蛋白，誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生病毒抗體。

另一款mRNA疫苗運用了病毒樣顆粒的概念，病毒樣顆粒是指外觀與真實病毒相同，但不攜帶基因遺傳物質(zhì)，因而沒有感染性的空病毒。團隊希望通過mRNA技術(shù)，在人體內(nèi)表達(dá)與公共衛(wèi)生事件病毒形狀相同的空病毒，引導(dǎo)機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護性抗體。由于空病毒不含有病毒mRNA，因此病毒樣顆粒被認(rèn)為是最安全的疫苗。但是這一技術(shù)挑戰(zhàn)極大，尤其是對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的公共衛(wèi)生事件病毒，尚未有團隊成功合成公共衛(wèi)生事件病毒顆粒。憑借藍(lán)鵲生物的mRNA藥物研發(fā)平臺，團隊目前已獲得了能高效表達(dá)公共衛(wèi)生事件病毒四個結(jié)構(gòu)基因的修飾mRNA分子，首次成功實現(xiàn)了公共衛(wèi)生事件病毒顆粒的表達(dá)。

由斯微生物、同濟大學(xué)、中國疾病預(yù)防控制中心（CDC）共同研發(fā)的mRNA疫苗，目前正處于臨床前階段。斯微生物公共衛(wèi)生事件疫苗的生產(chǎn)、使用和商業(yè)化等權(quán)利歸屬西藏藥業(yè)，6月15日，西藏藥業(yè)以3.5億元，獲得了斯微生物公共衛(wèi)生事件疫苗獨家開發(fā)、注冊、生產(chǎn)、使用和商業(yè)化權(quán)利。9月8號，西藏藥業(yè)再次斥資3.4億元向上海臨港華平經(jīng)濟發(fā)展有限公司購買位于中國上海市臨港奉賢園區(qū)臨港智造園六期項目的房地產(chǎn)，用于疫苗上市后的生產(chǎn)。

（二）滅活疫苗

滅活疫苗是最傳統(tǒng)的疫苗經(jīng)典技術(shù)路線，通過在體外培養(yǎng)公共衛(wèi)生事件病毒，然后將其滅活，消除其毒性，再將滅活病毒回輸入體內(nèi)，滅活病毒進(jìn)入體內(nèi)后，由于具有抗原性，可刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。滅活疫苗必須在P3實驗室中生產(chǎn)，如果需要大規(guī)模生產(chǎn)，其實驗室的生物安全保障和檢測技術(shù)必須要達(dá)到世界一流的水平。我國在P3實驗室的布局較早，技術(shù)較為成熟，滅活疫苗整體走在全球前列。

目前全球共有四款滅活疫苗進(jìn)入臨床Ⅲ期，其中三款來自中國，一款來自印度，中國的滅活疫苗分別由科興生物、武漢所/國藥集團、北京所/國藥集團研發(fā)，印度的滅活疫苗由BharatBiotech公司研發(fā)。

1、科興生物

科興控股生物技術(shù)有限公司是一家總部位于北京的高新技術(shù)企業(yè)，致力于人用疫苗及相關(guān)產(chǎn)品的研究開發(fā)、生產(chǎn)和銷售，為疾病預(yù)防控制提供服務(wù)。目前公司在納斯達(dá)克全球精選市場（NasdaqGS:SVA）上市，擁有腸道病毒71型滅活疫苗（益爾來福?），中國第一支通過WHO預(yù)認(rèn)證的甲肝滅活疫苗（孩爾來福?），三價流感病毒裂解疫苗（安爾來福?），四價流感病毒裂解疫苗，水痘減毒活疫苗，甲型乙型肝炎聯(lián)合疫苗（倍爾來福?）以及腮腺炎減毒活疫苗等十余款上市疫苗。

克爾來福安全性較好，有效率數(shù)據(jù)預(yù)計12月中出爐?？婆d生物的滅活疫苗通用名為公共衛(wèi)生事件病毒滅活疫苗（Vero細(xì)胞），商品名克爾來福，4月14日，科興生物旗下科興中維研制的克爾來福獲批臨床。在臨床前實驗中，克爾來福在小鼠、大鼠和非人靈長類動物體內(nèi)可較好地誘導(dǎo)動物體產(chǎn)生SARS-CoV-2特異性中和抗體。抗體可有效中和10個代表性SARS-CoV-2毒株，對于全球流行的SARS-CoV-2具有廣泛的中和能力。

在Ⅰ、Ⅱ期臨床中，公司共納入5000人參與試驗，在6月的盲態(tài)審查暨揭盲會中，Ⅰ/Ⅱ期安全性數(shù)據(jù)顯示，疫苗不良反應(yīng)以1級為主，主要表現(xiàn)為接種部位輕度疼痛，個別受試者出現(xiàn)乏力及低熱等，無嚴(yán)重不良反應(yīng)報告。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，全程免疫14天后中和抗體陽轉(zhuǎn)率超過90%，疫苗免疫原性較高。三期臨床試驗?zāi)壳罢诎臀?、印度尼西亞等國開展，11月28日，在2020首屆中國衛(wèi)生健康科技創(chuàng)新發(fā)展大會上，科興控股生物技術(shù)有限公司董事長尹衛(wèi)東表示，預(yù)計12月中完成中期分析。

克爾來福的單價預(yù)計為200元/支，兩劑共400元。克爾來福于7月22日獲批我國公共衛(wèi)生事件疫苗緊急使用。10月中旬，浙江啟動公共衛(wèi)生事件疫苗緊急接種，根據(jù)浙江省嘉興市疾控中心官方微信，嘉興市使用的公共衛(wèi)生事件疫苗由省級部門統(tǒng)一向北京科興生物征訂，疫苗價格為200元/支，接種2劑共400元。對于注射間隔，WHO文件指出是14天，但出于安全考慮，嘉興疾控表示兩支疫苗使用須間隔14-28天，推薦間隔28天。

科興生物公共衛(wèi)生事件疫苗全球訂單已超過1億劑。從產(chǎn)能的角度，科興生物與3月底啟動了公共衛(wèi)生事件滅活疫苗產(chǎn)業(yè)化建設(shè)項目，已在大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地完成了生產(chǎn)車間的建設(shè)，該車間可年產(chǎn)3億劑公共衛(wèi)生事件疫苗。從需求的角度，巴西、印尼、智利等國家均與科興生物簽訂供應(yīng)合同，合同量已超1億劑。11月19日，巴西圣保羅州政府接受了科興生物首批共計12萬劑滅活疫苗，這是該州擬進(jìn)口600萬劑科興疫苗的一部分，后續(xù)的疫苗原料將分批運抵巴西，并由圣保羅州布坦坦研究院生產(chǎn)另外4000萬劑疫苗。8月，科興與印尼制藥公司BioFarma簽署了4000萬劑的公共衛(wèi)生事件疫苗半成品。10月，智利衛(wèi)生部與科興生物達(dá)成協(xié)議，訂購了2000萬劑公共衛(wèi)生事件疫苗。

2、國藥集團

國藥集團是由國務(wù)院國資委直接管理的唯一一家以醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)為主業(yè)的中央醫(yī)藥企業(yè)，是國家創(chuàng)新型企業(yè)。旗下有1500余家子公司和國藥控股（01099）、國藥股份、國藥一致、天壇生物、現(xiàn)代制藥、中國中藥（00570）6家上市公司，員工總?cè)藬?shù)15萬人。本次負(fù)責(zé)公共衛(wèi)生事件疫苗研發(fā)的武漢生物制品研究所和北京生物制品研究所屬于中國生物技術(shù)股份有限公司的下設(shè)研究所，中國生物技術(shù)股份有限公司為國藥集團下屬的成員企業(yè)。

國藥集團的滅活疫苗已經(jīng)提交上市申請。4月12日，武漢生物制品研究所研發(fā)的公共衛(wèi)生事件滅活疫苗獲得臨床試驗批件，并同步開展國內(nèi)I/Ⅱ期臨床試驗。4月27日，北京生物制品研究所研發(fā)的公共衛(wèi)生事件滅活疫苗再次獲得臨床試驗批件，為公共衛(wèi)生事件疫苗的研發(fā)加上雙保險。國藥集團研制的兩款公共衛(wèi)生事件疫苗目前均處于臨床Ⅲ期。11月25日，中國國藥集團有限公司副總經(jīng)理石晟怡表示，中國國藥集團已向國家藥監(jiān)局提交了公共衛(wèi)生事件疫苗上市申請。

國藥集團公共衛(wèi)生事件疫苗可有效誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體。8月13日，國際醫(yī)學(xué)期刊《美國醫(yī)學(xué)會雜志》刊登了國藥集團武漢所公共衛(wèi)生事件滅活疫苗I/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，在I期臨床試驗中，低、中、高劑量組和鋁佐劑對照組共96名志愿者于0/28/56天接受三次接種。Ⅱ期臨床試驗中，224名志愿者于0/14和0/21天接受兩次中劑量接種。結(jié)果顯示，I期臨床中接種三次疫苗后14天，低、中、高劑量的疫苗在志愿者中誘導(dǎo)產(chǎn)生的血清中和抗體幾何平均滴數(shù)分別為316、206和297，大多數(shù)試驗參與者在I期試驗中第二次注射后開始產(chǎn)生抗體反應(yīng)，在第三次注射后的14天抗體保持高水平；Ⅱ期臨床中0/14和0/21接種兩次中劑量疫苗后14天，疫苗在志愿者中誘導(dǎo)產(chǎn)生的血清中和抗體平均滴度分別為121和247。I/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明國藥集團公共衛(wèi)生事件疫苗可有效誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體。

阿聯(lián)酋和巴林針對國藥集團的滅活疫苗啟動了緊急使用。9月14日、11月3日，阿聯(lián)酋和巴林分別宣布國藥集團公共衛(wèi)生事件疫苗用于本國緊急使用，阿聯(lián)酋緊急接種人員包括副總統(tǒng)兼總理阿勒·馬克圖姆。目前，國藥集團的滅活疫苗全球意向訂單已超過5億劑。

（三）腺病毒載體疫苗

腺病毒載體采用基因工程方法構(gòu)建，以復(fù)制缺陷型腺病毒為載體，可表達(dá)公共衛(wèi)生事件病毒S蛋白，用于預(yù)防公共衛(wèi)生事件病毒感染引起的疾病。目前全球共有4款病毒載體疫苗處于臨床三期，包括康希諾生物/軍事科學(xué)研究院開發(fā)的Ad5-nCoV、牛津大學(xué)/阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的ChAdOx1-S、強生研發(fā)的Ad26-nCoV和俄羅斯Gamaleya研究中心研發(fā)的Ad26+Ad5-nCoV。

1、康希諾生物

康希諾生物股份有限公司于2009年成立于中國天津，致力于為中國及全球公共衛(wèi)生研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化創(chuàng)新疫苗。公司現(xiàn)有4個創(chuàng)新疫苗平臺技術(shù)，包括腺病毒載體疫苗技術(shù)、結(jié)合技術(shù)、蛋白設(shè)計與重組技術(shù)、制劑技術(shù)。目前，公司已建立覆蓋13種傳染病的16種疫苗研發(fā)管線，包括2017年獲批的重組埃博拉病毒疫苗以及在研的重組公共衛(wèi)生事件病毒疫苗。

康希諾腺病毒疫苗單針接種可引起體液、細(xì)胞雙重免疫。3月16日，康希諾和軍科院的腺病毒載體公共衛(wèi)生事件疫苗獲批臨床。7月21日，公共衛(wèi)生事件疫苗Ⅱ期實驗結(jié)果于《柳葉刀》發(fā)表，在實驗中，508名合格受試者被隨機分配入5*1010病毒顆粒低劑量組（250人）、1*1011病毒顆粒中劑量組（125人）和安慰劑組（125人），結(jié)果表明低劑量組的ELISA抗體峰值為571，中劑量組的ELISA抗體峰值為656.6，兩個劑量組的血清抗體陽轉(zhuǎn)率分別為96%和97%。同時腺病毒載體疫苗載體可以有效激發(fā)細(xì)胞免疫，低劑量組和中劑量組的IFNγ-ELISpot的反應(yīng)率分別為90%和88%，細(xì)胞免疫可有效清除感染細(xì)胞。

康希諾疫苗已于軍隊中使用，是目前唯一一款單針疫苗。6月25日，腺病毒疫苗獲得中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局頒發(fā)的軍隊特許藥品批件，有效期一年。根據(jù)《中國人民解放軍實施辦法》規(guī)定，Ad5-nCoV現(xiàn)階段僅限于軍隊內(nèi)部使用，未經(jīng)軍委后保部批準(zhǔn)，不得擴大接種范圍。放眼全球，目前康希諾獲得墨西哥3500萬劑的公共衛(wèi)生事件疫苗訂單。

2、牛津大學(xué)/阿斯利康/康泰生物

牛津大學(xué)/阿斯利康腺病毒載體疫苗綜合有效率達(dá)70%。與康希諾團隊采用人腺病毒載體不同，牛津大學(xué)/阿斯利康采用的為黑猩猩腺病毒載體，通過對黑猩猩腺病毒進(jìn)行基因改造使之編碼人類SARS-CoV-2病毒刺突蛋白。11月23日，阿斯利康宣布Ⅲ期臨床中期結(jié)果顯示，公共衛(wèi)生事件疫苗對病毒的平均保護效力為70%。70%的保護效力由兩種給藥方案綜合得出，第一項研究方案為，第一針一半劑量，間隔一個月后接受第二針全劑量，有效率達(dá)90%（n=2741）；第二項研究方案為，兩次均為全劑量給藥，有效率達(dá)62%（n=8895）。兩個試驗組病人耐受較好，未出現(xiàn)疫苗相關(guān)的嚴(yán)重安全問題。

牛津大學(xué)/阿斯利康的腺病毒載體疫苗具有保存便捷、價格便宜和老年人耐受等優(yōu)勢。一是可在2-8℃下保存，常規(guī)冰箱即可實現(xiàn)；二是在《柳葉刀》發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，疫苗在老年人中誘導(dǎo)了強烈的免疫應(yīng)答，與年輕人相比，耐受性更好；三是價格便宜，牛津疫苗僅需2鎊/劑，兩劑售價4鎊，不足人民幣40元，這對于全民免費接種的英國和貧窮國家而言，不會造成衛(wèi)生系統(tǒng)的巨額支出。因此，目前全球?qū)τ诎⑺估档囊呙缯归_大舉采購，據(jù)nature統(tǒng)計，針對阿斯利康/牛津2021年全球采購量已超過24億劑。

康泰生物負(fù)責(zé)牛津/阿斯利康疫苗中國區(qū)的商業(yè)化活動，2021年產(chǎn)能預(yù)計達(dá)2億劑。值得一提的是，牛津大學(xué)/阿斯利康的腺病毒載體疫苗國內(nèi)的研發(fā)、生產(chǎn)、供應(yīng)和商業(yè)化由康泰生物負(fù)責(zé)。根據(jù)雙方8月簽訂的協(xié)議，康泰生物作為技術(shù)受讓方將確保在2020年底前達(dá)到至少1億劑公共衛(wèi)生事件疫苗的年產(chǎn)能，并在2021年底將該疫苗產(chǎn)能擴大至2億劑，以滿足中國市場的需求。

（四）重組蛋白亞單位疫苗

重組蛋白亞單位疫苗是將重組工程細(xì)胞表達(dá)的公共衛(wèi)生事件S蛋白受體結(jié)合區(qū)抗原制備成疫苗，把它接種到人體，刺激人體產(chǎn)生抗體。相當(dāng)于不培養(yǎng)完整病毒，而是單獨生產(chǎn)公共衛(wèi)生事件的關(guān)鍵部件“保護性抗原”，將其交給人體的免疫系統(tǒng)識別，產(chǎn)生免疫力。

智飛生物疫苗12月初進(jìn)入Ⅲ期臨床。12月3日，中國科學(xué)院微生物研究所發(fā)布公告，生物研究所與智飛生物聯(lián)合研制的公共衛(wèi)生事件重組蛋白亞單位疫苗將在18周歲及以上人群中開展隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床試驗，計劃在全球招募29000人。得益于智飛生物成熟的重組蛋白技術(shù)路線和高表達(dá)工程細(xì)胞株，智飛生物重組亞單位公共衛(wèi)生事件疫苗預(yù)計年產(chǎn)量達(dá)3億劑。

智飛生物的重組蛋白亞單位疫苗安全性和免疫原性較好。根據(jù)重組蛋白疫苗Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，均表現(xiàn)出良好的安全性，沒有發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)案例。在免疫原性方面，一期臨床試驗陽轉(zhuǎn)率100%、二期臨床試驗陽轉(zhuǎn)率96.6%，一期臨床試驗中和抗體GMT值94.5，二期臨床試驗中和抗體GMT值超過100。GMT是指抗體滴度，數(shù)值越大說明疫苗成份免疫原性越強、意味著保護力越高。

不同方法測算的抗體滴度存在差異。智飛生物重組蛋白公共衛(wèi)生事件疫苗臨床血清測定采用的是細(xì)胞病變法。科興中維和康希諾同樣采用細(xì)胞病變法測算抗體滴度，前者GMT值為44.1，后者GMT值是19.5。北京所和武漢所的滅活公共衛(wèi)生事件疫苗采用的是蝕斑法，GMT值分別是218和345；Moderna和輝瑞B(yǎng)iNTech的mRNA公共衛(wèi)生事件疫苗也是蝕斑法，GMT值分別是645.3和308。由于血清測定方法、參考血清等都不一致，二者之間不具有一定相關(guān)性。部分學(xué)者的研究表明，蝕斑法值為200的GMT值相當(dāng)于細(xì)胞病變法的23左右。如果這一研究成立，智飛生物重組蛋白公共衛(wèi)生事件疫苗中和抗體水平或領(lǐng)先于全球。

三、近期疫苗大事推演

12月2日，國務(wù)院副總理孫春蘭、國務(wù)委員王勇在北京調(diào)研公共衛(wèi)生事件疫苗研發(fā)和生產(chǎn)準(zhǔn)備工作，實地考察中國食品藥品檢定研究院、北京科興公司、國藥中生北京公司時，強調(diào)疫苗工作目前取得重要階段性進(jìn)展，下一步要繼續(xù)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)推進(jìn)疫苗Ⅲ期臨床試驗，嚴(yán)格按照法律法規(guī)和國際認(rèn)可的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)做好審評審批工作，確保疫苗安全有效、經(jīng)得起各方面檢驗。同時要做好大規(guī)模生產(chǎn)準(zhǔn)備，嚴(yán)格按照質(zhì)量監(jiān)管、生物安全等法規(guī)、程序和要求，健全疫苗全流程追溯體系，依法嚴(yán)懲違法違規(guī)行為，營造良好市場環(huán)境。

12月4日，科研公關(guān)組疫苗研發(fā)專班副組長、中國工程院院士王軍志在第八次世界中西醫(yī)結(jié)合大會做《公共衛(wèi)生事件疫苗和藥物研發(fā)進(jìn)展》發(fā)言時表示，“關(guān)于疫苗，未來一至兩周將有大消息公布。年內(nèi)將有6億支滅活疫苗獲批上市?！?/p>

我們認(rèn)為，無論是國務(wù)院副總理的發(fā)言，抑或工程院院士公開發(fā)表的講話，均向全國人民傳遞一個重要信號：國產(chǎn)首款公共衛(wèi)生事件疫苗即將獲批上市，目前正處于沖刺上市的關(guān)鍵時期，下一步的重點工作將重點落實疫苗研發(fā)和疫苗產(chǎn)業(yè)化的銜接工作。對此，王軍志院士透露年內(nèi)將有6億支疫苗獲批上市，孫春蘭副總理強調(diào)要做好大規(guī)模生產(chǎn)的準(zhǔn)備。

國藥集團的滅活疫苗或于12月中下旬率先上市。根據(jù)王軍志院士的發(fā)言，疫苗未來一至兩周內(nèi)將有大消息公布。我們認(rèn)為，考慮到王院士12月4日發(fā)表演講，一至兩周的時間將進(jìn)入12月中下旬，大約為12月11日至12月25日。此外，由于王軍志院士強調(diào)即將上市的公共衛(wèi)生事件疫苗為滅活疫苗，目前我國共有三款公共衛(wèi)生事件疫苗處于臨床Ⅲ期，分別是科興生物的一款公共衛(wèi)生事件疫苗、國藥集團的兩款公共衛(wèi)生事件疫苗?？紤]到國藥集團的兩款公共衛(wèi)生事件疫苗均于11月底提交上市申請，科興生物疫苗尚無提交上市申請的動作，我們認(rèn)為，12月中下旬上市的公共衛(wèi)生事件疫苗大概率為國藥集團的公共衛(wèi)生事件疫苗。隨著公共衛(wèi)生事件疫苗的上市，國藥集團將憑借先發(fā)優(yōu)勢，坐擁龐大市場，享受疫苗巨大市場紅利。

考慮到2021年國產(chǎn)疫苗產(chǎn)能和出口因素，我國公共衛(wèi)生事件疫苗市場仍存在巨大空間。即使國藥集團的滅活疫苗如我們所預(yù)測率先上市，但由于產(chǎn)能無法實現(xiàn)大規(guī)模覆蓋，后來者的市場依然不容小覷，未來空間值得期待。根據(jù)目前5家臨床三期企業(yè)公布的預(yù)產(chǎn)能，2021年國藥集團產(chǎn)能8-10億劑，科興生物3億劑，康希諾2億劑，智飛生物3億劑。其中國藥集團、科興生物和智飛生物的疫苗均須使用2劑，可覆蓋7-8億人，康希諾的疫苗僅須1劑，可覆蓋2億人，5家公司總產(chǎn)能可覆蓋9-10億人。因此，即使以上疫苗全部用于國內(nèi)人民，亦無法實現(xiàn)全覆蓋。此外，從目前統(tǒng)計的海外訂單數(shù)量看，接近6億劑的訂單將出口海外，這意味著可用于國內(nèi)市場的疫苗數(shù)量十分有限。因此，我們認(rèn)為，在未來的數(shù)年內(nèi)，處于公共衛(wèi)生事件疫苗研發(fā)前列的企業(yè)將持續(xù)受益，包括國藥集團、科興生物、智飛生物、康希諾生物等。

公共衛(wèi)生事件疫苗以成本作為定價依據(jù)，疫苗的價格集中于60-200元/劑。對于公共衛(wèi)生事件疫苗產(chǎn)品，除了密切關(guān)注企業(yè)的產(chǎn)能，同時要留意疫苗的最終定價。我國《疫苗管理法》明確規(guī)定，當(dāng)出現(xiàn)特別重大公共衛(wèi)生事件，由國家衛(wèi)生健康委提出緊急使用疫苗的申請，由國家藥監(jiān)局組織專家論證并同意，由國家衛(wèi)生健康委在一定范圍、一定時限內(nèi)緊急使用疫苗。公共衛(wèi)生事件疫苗屬于公共衛(wèi)生產(chǎn)品，基本原則是定價不能以市場的供需矛盾作為定價依據(jù)，只能以成本作為定價依據(jù)。對于滅活疫苗，可參考科興生物在浙江嘉興200元/劑的售價；對于腺病毒載體疫苗，可參考阿斯利康18元/劑和強生60元/劑的價格；對于重組蛋白疫苗，可參考賽諾菲126元/劑的價格；對于mRNA疫苗，可參考Moderna164-243元/劑和BioNTech117元/劑的售價。因此國產(chǎn)公共衛(wèi)生事件疫苗的價格將集中于60-200元/劑，以覆蓋企業(yè)的研發(fā)成本、生產(chǎn)成本和物流運輸?shù)瘸杀尽?/p>

四、風(fēng)險提示

疫苗研發(fā)結(jié)果不及預(yù)期，疫苗價格不及預(yù)期，疫苗嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險。

（本文編輯：孫健一）