獲頂級(jí)藥企艾伯維和資本大鱷高瓴雙重背書(shū)后 天境生物(IMAB.US)攜CD47最新臨床成果新登SITC國(guó)際舞臺(tái)

在生物創(chuàng)新藥的研發(fā)與投資領(lǐng)域，創(chuàng)新藥物的研發(fā)和審評(píng)是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的。而創(chuàng)新生物藥企的內(nèi)在價(jià)值，則需要可靠的臨床結(jié)果來(lái)揭開(kāi)。

半年前，吉利德公司以總金額49億美元收購(gòu)了專(zhuān)注研發(fā)CD47通路抑制劑的生物技術(shù)公司FortySeven后，全球業(yè)界意識(shí)到，針對(duì)CD47-SIRPα通路的創(chuàng)新療法有望成為繼PD-L1之后，腫瘤免疫領(lǐng)域又一片豐饒的新大陸。

而作為這一賽道內(nèi)最具潛力成為同類(lèi)最佳療法的TJC4(lemzoparlimab)，自然就受到了全球醫(yī)藥界和國(guó)際前沿投資機(jī)構(gòu)的高度關(guān)注。

今年9月，知名跨國(guó)藥企艾伯維率先與天境生物就TJC4的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化建立全球戰(zhàn)略合作。這項(xiàng)近30億美元的項(xiàng)目，刷新了中國(guó)創(chuàng)新藥企產(chǎn)品授權(quán)轉(zhuǎn)讓紀(jì)錄。

與此同時(shí)，明星機(jī)構(gòu)也爭(zhēng)相來(lái)投。由高瓴資本牽頭組成的投資者財(cái)團(tuán)與天境生物達(dá)成了通過(guò)私募配售(PIPE)融資4.18億美元的協(xié)議，在打破中國(guó)生物科技公司歷史獲得最大單筆投資記錄之時(shí)，也吹響了“長(zhǎng)期價(jià)投”的號(hào)角。

如今，天境生物(IMAB.US)攜TJC4的1期劑量爬坡試驗(yàn)數(shù)據(jù)亮相SITC2020大會(huì)，用亮眼的研究數(shù)據(jù)向?qū)W界展現(xiàn)自己的研發(fā)成果，用創(chuàng)新研發(fā)“里程碑”回應(yīng)全球業(yè)界和資本市場(chǎng)的雙重期待。

依托差異化創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)CD47賽道“彎道超車(chē)”

對(duì)CD47進(jìn)行阻斷，現(xiàn)已被業(yè)界公認(rèn)為破壞癌細(xì)胞逃避被檢測(cè)和攻擊的最具開(kāi)發(fā)前景的方法之一。而這一特性也使得CD47與PD-1一樣擁有了成為“神藥”的潛質(zhì)。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，目前全球已有超過(guò)20家生物技術(shù)公司正在開(kāi)發(fā)針對(duì)CD47靶點(diǎn)的產(chǎn)品。但迄今為止，還仍未有CD47抗體藥物獲批上市。其原因在于CD47抗體藥物的研發(fā)存在一個(gè)較高的技術(shù)門(mén)檻。

由于CD47會(huì)與紅細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合，從而在治療過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重貧血等血液學(xué)副作用，這使得CD47抗體作為癌癥治療手段的研發(fā)和臨床應(yīng)用受到阻礙。

這是所有CD47賽道研發(fā)公司面臨的最大的難題。此前已有全球多家藥企的CD47項(xiàng)目都受到此副作用的嚴(yán)重影響，有的甚至停止了開(kāi)發(fā)。

即使是全球臨床進(jìn)度最快的Forty Seven，也僅僅是設(shè)計(jì)了必須先低劑量再到治療劑量的方法來(lái)減少溶血性貧血，再通過(guò)和其他藥物聯(lián)合治療來(lái)加強(qiáng)療效。但這并未完全解決核心問(wèn)題。

天境生物之所以存在“彎道超車(chē)”的可能，在于公司用相對(duì)更佳的方式解決了CD47成藥的核心問(wèn)題。

實(shí)際上，天境生物從開(kāi)始布局CD47藥物研發(fā)時(shí)，就深刻意識(shí)到這個(gè)副作用帶來(lái)的嚴(yán)重挑戰(zhàn)，因而在其研發(fā)之初就做了差異化創(chuàng)新設(shè)計(jì)。

其創(chuàng)新之處在于，天境生物通過(guò)差異化設(shè)計(jì)和針對(duì)性的篩選發(fā)現(xiàn)了識(shí)別CD47抗原獨(dú)特表位的單克隆抗體。經(jīng)深入研究，該表位與紅細(xì)胞膜表面特殊的糖基化修飾相關(guān)，大大降低了與正常紅細(xì)胞結(jié)合，從而避免了常見(jiàn)的血液系統(tǒng)毒性和藥代動(dòng)力學(xué)上的“沉沒(méi)效應(yīng)”。

而此次天境生物在SITC大會(huì)上公布的TJC4(lemzoparlimab)的I期劑量爬坡試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證了該藥在安全性和藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異化優(yōu)勢(shì)。

天境生物此次公布的是lemzoparlimab單藥治療實(shí)體瘤的初步數(shù)據(jù)(20例患者)，每周給藥一次，覆蓋9個(gè)瘤種，共設(shè)置了5個(gè)劑量組：1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg，包括該單藥治療的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)和抗腫瘤活性。

該數(shù)據(jù)首次證實(shí) lemzoparlimab在人體中使用的安全性，在沒(méi)有任何預(yù)激給藥(Priming dose)的情況下，其從最低劑量(1mg/kg)至最高劑量(30mg/kg)范圍內(nèi)均顯示出良好的耐受性，所有劑量組中均未觀察到溶血性貧血，最常見(jiàn)的不良事件包括疲勞、短暫性輕度貧血，患者血紅蛋白僅在第一次給藥后出現(xiàn)10%左右的一過(guò)性下降，且沒(méi)有劑量相關(guān)性。這與臨床前研究的表現(xiàn)基本一致。

另外，本次臨床研究中發(fā)現(xiàn)，lemzoparlimab在外周血CD3 + T細(xì)胞CD47受體上的占有率(RO)呈劑量依賴(lài)性增加。每周使用lemzoparlimab 20~30 mg/kg后，外周T細(xì)胞上CD47受體的占有率達(dá)到最大飽和度。而此次公布的數(shù)據(jù)表明，lemzoparlimab在給藥劑量抵達(dá)30mg/kg時(shí)并未出現(xiàn)劑量限制毒性，因此其療效不會(huì)受到毒性限制。

這一研究結(jié)果對(duì)照其他CD47單抗顯示出優(yōu)勢(shì)。本屆SITC年會(huì)上，另一CD47抗體產(chǎn)品也公布了單藥在實(shí)體瘤患者中使用的I期臨床數(shù)據(jù)，其不良反應(yīng)包括3級(jí)貧血和血小板減少癥;而研究進(jìn)展最快的Forty Seven的magrolimab，此前公布的數(shù)據(jù)也有17%的患者出現(xiàn)3級(jí)貧血。

此外，研究還展現(xiàn)出lemzoparlimab單藥治療實(shí)體瘤的初步療效信號(hào)。截止到2020年11月10日，入組患者中觀察到1例部分緩解(PR)、3例病情穩(wěn)定(SD)。

PR病例是接受30mg/kg劑量治療的三例患者中的其中一例。據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，該例PR患者為一名74歲男性，患有黑色素瘤(肝轉(zhuǎn)移)，此前經(jīng)過(guò)6個(gè)月Opdivo單藥和Opdivo+Yervoy的聯(lián)合治療，經(jīng)過(guò)影像學(xué)確認(rèn)病情進(jìn)展，入組后接受lemzoparlimab治療，在第3個(gè)周期的第一天出現(xiàn)疾病緩解，目前處于持續(xù)緩解階段。

當(dāng)前研究觀察到的最長(zhǎng)持續(xù)治療時(shí)間(treatment duration)為280天，入組患者接受的治療劑量療程、觀察天數(shù)及疾病進(jìn)展等情況如下所示。

此前在其他CD47抗體的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，CD47抗體對(duì)實(shí)體瘤的療效十分有限。盡管在項(xiàng)臨床試驗(yàn)中僅有1例PR，但這已是迄今為止CD47抗體單藥治療實(shí)體瘤的最佳數(shù)據(jù)。至于具體的響應(yīng)率數(shù)據(jù)，則需要確定劑量并擴(kuò)大樣本后通過(guò)進(jìn)一步臨床試驗(yàn)得出。

對(duì)比目前同類(lèi)CD47抗體藥物在實(shí)體瘤治療中的數(shù)據(jù)：Fortyseven的Magrolimab在20mg/kg治療實(shí)體瘤或淋巴瘤僅有5%的ORR;ALX148(高親和力SIRPα融合蛋白)在10mg/kg劑量組治療實(shí)體瘤也未觀察到響應(yīng)(N=15)。

相比之下，出色的安全性以及實(shí)體瘤單藥有效性數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)，使得 TJC4(lemzoparlimab)成為CD47賽道內(nèi)的同類(lèi)最佳療法。而憑借這一積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果，這也讓市場(chǎng)對(duì)該藥的未來(lái)市場(chǎng)潛能有了更多憧憬。

媲美PD-1 展望千億市場(chǎng)藍(lán)海

CD47成為腫瘤免疫治療潛在靶點(diǎn)的理論基礎(chǔ)，在于腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)高表達(dá)CD47來(lái)屏蔽巨噬細(xì)胞的吞噬功能。

其作用機(jī)理在于，CD47是一種在正常細(xì)胞中廣泛表達(dá)的膜糖蛋白，分子量約為50kDa。當(dāng)CD47結(jié)合到巨噬細(xì)胞表面的SIRPα之后，會(huì)提供一種“別吃我”信號(hào)。當(dāng)細(xì)胞表面的CD47蛋白表達(dá)水平較高時(shí)，巨噬細(xì)胞便會(huì)進(jìn)行規(guī)避，從而避免對(duì)正常細(xì)胞造成“誤傷”。

因此只要阻斷腫瘤細(xì)胞中的CD47與巨噬細(xì)胞中的SIRPα的結(jié)合作用，啟動(dòng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬，便可以達(dá)到抗癌的效果。

但CD47之所以被認(rèn)為存在與PD-1一樣具備成為“神藥”的潛質(zhì)，在于一項(xiàng)關(guān)鍵的研究發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)研究表明，CD47在多種實(shí)體瘤細(xì)胞及惡性血液瘤細(xì)胞上呈現(xiàn)高表達(dá)，而且其表達(dá)水平與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)。這使得CD47通路藥物在理論上可以與PD-1藥物一樣用于多類(lèi)型癌癥治療。

因此，在解決血液不良反應(yīng)后，憑借與PD-1相似的廣譜治療特性，CD47抗體藥物的治療市場(chǎng)有望達(dá)到與PD-L1市場(chǎng)相近的高度。

以骨髓增生異常綜合征(MDS)為例，流行病學(xué)顯示，僅在美國(guó)，MDS的新發(fā)病例平均為1.5萬(wàn)例/年，死亡7000例/年;急性髓系白血病(AML)的新發(fā)病例則在2.1萬(wàn)例/年，死亡1.1萬(wàn)例/年。以此數(shù)據(jù)推算，預(yù)期美國(guó)MDS治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到10-20億美元。

展望CD47抗體藥物的全球市場(chǎng)預(yù)期。參考全球PD-1市場(chǎng)，2019年全球PD-1/ PD-L1市場(chǎng)已超過(guò)200億美元。僅默沙東、百時(shí)美施貴寶、羅氏、阿斯利康上市的四個(gè)PD-1/PD-L1產(chǎn)品，2019年的累計(jì)銷(xiāo)售額便達(dá)到224.32億美元。

而這也意味著，CD47藥物一旦成功獲批上市，其全球潛在市場(chǎng)也將達(dá)到200億美元(折合人民幣1326億元)的同等規(guī)模。

從市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的角度來(lái)看，據(jù)不統(tǒng)計(jì)，目前全球已有超過(guò)20家公司正在開(kāi)發(fā)針對(duì)CD47靶點(diǎn)的藥物，具體涉及單抗、雙抗、融合蛋白和小分子三類(lèi)，其中有10余款已邁入臨床研究階段。

在海外，目前走在最前列的正是吉利德從Forty Seven收購(gòu)而來(lái)的Magrolimab，此外Trillium、Arch Oncology和ALX Oncology等公司的CD47相關(guān)項(xiàng)目也在陸續(xù)推進(jìn)中;而在中國(guó)，目前國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床的CD47藥物也已多達(dá)10款。

但從研發(fā)進(jìn)度來(lái)看，在當(dāng)前全球范圍內(nèi)，涉及CD47藥物研發(fā)的整體進(jìn)度較為緩慢，絕大部分仍處在臨床前和臨床I期階段。

目前臨床進(jìn)度最快的當(dāng)屬Fortyseven的Magrolimab。不出意外的話，該藥將會(huì)是全球最早獲得批準(zhǔn)上市的CD47抗體藥物。但值得注意的是，由于其并未切實(shí)解決貧血的副作用以及必須和其他藥物聯(lián)用，無(wú)法作為單藥治療，所以Magrolimab很難成為同類(lèi)最佳藥物。

而正如上文提到的，在采用差異化創(chuàng)新設(shè)計(jì)后，TJC4(lemzoparlimab)用相對(duì)更佳的方式解決了CD47成藥的核心問(wèn)題，在此次SITC大會(huì)上公布的實(shí)體瘤單藥有效性數(shù)據(jù)支撐下，TJC4有望超越Magrolimab成為賽道內(nèi)的“同類(lèi)最佳”。

隨著近年來(lái)天境生物不斷加強(qiáng)國(guó)際交流與合作，其隱藏在CD47研發(fā)管線背后巨大的發(fā)展?jié)摿Σ粩啾煌诰?，這家成立僅有4年的創(chuàng)新藥研發(fā)公司越來(lái)越受到全球業(yè)界和資本市場(chǎng)的青睞。

創(chuàng)新研發(fā)獲業(yè)界和投資機(jī)構(gòu)“雙重背書(shū)”

一直以來(lái)，天境生物都堅(jiān)信“創(chuàng)新藥物的研發(fā)是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的”，而在公司從創(chuàng)新到價(jià)值的轉(zhuǎn)變過(guò)程中，國(guó)際交流與合作一直都占據(jù)著相當(dāng)重要的位置。

從成立之初到現(xiàn)在，天境生物與全球范圍內(nèi)眾多企業(yè)建立了合作關(guān)系。此外，公司在通過(guò)自主開(kāi)發(fā)和引進(jìn)項(xiàng)目構(gòu)建具有高度差異化的創(chuàng)新產(chǎn)品管線的同時(shí)，還積極對(duì)外授權(quán)資產(chǎn)，通過(guò)合作將產(chǎn)品推向全球，并獲得繼續(xù)開(kāi)發(fā)的資金，以形成良性循環(huán)。

2019年9月，天境生物與默沙東達(dá)成合作，開(kāi)展TJC4(lemzoparlimab)和PD-1藥物Keytruda聯(lián)合用藥的臨床I期試驗(yàn)。值得注意的是，天境生物是目前默沙東在CD47通路研究領(lǐng)域的唯一合作伙伴。

今年9月，天境生物宣布與跨國(guó)藥企艾伯維達(dá)成總價(jià)值近30億美元的戰(zhàn)略合作，同樣引發(fā)了全球關(guān)注。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，兩家公司宣布就天境生物正在開(kāi)發(fā)的CD47單抗TJC4(lemzoparlimab)達(dá)成戰(zhàn)略合作，艾伯維從天境獲得該藥在中國(guó)大陸、中國(guó)香港和中國(guó)澳門(mén)以外國(guó)家或地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

這項(xiàng)交易包括1.8億美元的首付款、首筆里程碑付款2000萬(wàn)美元，后續(xù)最高可達(dá)17.4億美元的里程碑付款，以及上市后基于全球凈銷(xiāo)售額的兩位數(shù)比例的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。協(xié)議還授予未來(lái)雙方在CD47相關(guān)治療方案方面擴(kuò)展合作的權(quán)利。

不難看出，先后與默沙東和艾伯維的強(qiáng)強(qiáng)合作，充分說(shuō)明了兩家跨國(guó)同行對(duì)于天境生物在CD47研發(fā)領(lǐng)域的高度認(rèn)可，更是驗(yàn)證了公司巨大的投資潛力。

就在宣布與艾伯維合作的當(dāng)天，天境生物還同時(shí)公告，已達(dá)成通過(guò)私募配售(PIPE)融資4.18億美元的協(xié)議。此次投資者財(cái)團(tuán)由高瓴資本牽頭，GIC(新加坡政府投資公司)作為重要投資人，另外還包括多家知名的亞洲和美國(guó)生物科技投資基金。

據(jù)悉，這是過(guò)去五年全球生物科技領(lǐng)域最大的融資(不包括有戰(zhàn)略投資的融資)，同時(shí)也是目前中國(guó)國(guó)內(nèi)的生物科技公司歷史獲得的最大的單筆投資。這不僅將為天境生物帶來(lái)持續(xù)研發(fā)所需的資金，而且這些戰(zhàn)略投資者也將為公司的發(fā)展起到至關(guān)重要的作用。

天境生物在一級(jí)市場(chǎng)大受歡迎，在二級(jí)市場(chǎng)同樣是投資者眼中的“香餑餑”。據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP觀察，自今年1月登陸納斯達(dá)克以來(lái)，天境生物股價(jià)一路走高，已從上市時(shí)的每股14美元一路攀升至最高47美元，成為今年股價(jià)累計(jì)漲幅最大的中國(guó)生物技術(shù)公司之一。

可見(jiàn)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的市場(chǎng)磨合，投資者已經(jīng)對(duì)天境生物的投資潛力有了深刻的認(rèn)知。目前隨著TJC4(lemzoparlimab)的創(chuàng)新研發(fā)到達(dá)關(guān)鍵性節(jié)點(diǎn)，天境生物正式進(jìn)入到創(chuàng)新研發(fā)推動(dòng)估值增長(zhǎng)的良性?xún)r(jià)值釋放模式中。待未來(lái)天境生物研發(fā)管線相繼落地，公司估值也定會(huì)隨之水漲船高。