渤健(BIIB.US)阿爾茨海默病療法進入關(guān)鍵審評階段，F(xiàn)DA專家的看法是什么?

本文來自 微信公眾號“藥明康德”。

11月6日對于關(guān)注阿爾茨海默病(AD)療法的人們來說是一個重要的日子，F(xiàn)DA召集的咨詢委員會將討論渤健(BIIB.US)和衛(wèi)材(Eisai)公司的淀粉樣蛋白(amyloid)抗體aducanumab用于治療早期AD患者的生物制品許可(BLA)申請，并且投票決定是否向FDA推薦批準(zhǔn)這款創(chuàng)新療法。自2003年以來，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何治療AD的新藥，多款靶向淀粉樣蛋白的在研療法在3期臨床試驗中也未展現(xiàn)出顯著療效。Aducanumab不但代表著延緩全球上千萬AD患者疾病進展的希望，還可能為“淀粉樣蛋白假說”帶來新生。

這款創(chuàng)新療法的開發(fā)歷史也充滿令人相像不到的“反轉(zhuǎn)”。去年3月，渤健和衛(wèi)材公司宣布停止aducanumab的3期臨床試驗，由于中期無效性分析(futility analysis)認為這款抗體達到預(yù)期療效的可能性很小。然而在去年10月，兩家公司宣布，對3期臨床試驗的最終分析顯示，aducanumab能夠顯著降低AD患者認知能力衰退的速度。基于這些發(fā)現(xiàn)，渤健向FDA遞交了aducanumab的生物制品許可申請，并且獲得了FDA授予的優(yōu)先審評資格。

然而，aducanumab在兩項3期臨床試驗中獲得的數(shù)據(jù)并不一致，在名為EMERGE的臨床試驗中，aducanumab達到了試驗的主要終點，然而在名為ENGAGE的臨床試驗中，aducanumab并沒有顯示出明顯的療效。渤健的科學(xué)家們對試驗數(shù)據(jù)的事后分析發(fā)現(xiàn)，在ENGAGE試驗中部分接受高劑量aducanumab治療的患者也表現(xiàn)出與EMERGE試驗中類似的療效。然而，F(xiàn)DA內(nèi)部負責(zé)審評的科學(xué)家們對這些數(shù)據(jù)是怎么看的呢?它們足夠支持aducanumab獲得FDA批準(zhǔn)么?

今日，F(xiàn)DA在官網(wǎng)上公布了為咨詢委員會提供的背景資料。在這一長達343頁的報告中，F(xiàn)DA提供了不同F(xiàn)DA審評員對這一BLA的評估。下面我們來看看FDA內(nèi)部的審評專家們對aducanumab的療效，安全性，以及臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計評估的意見。

圖片來源：參考資料[1]

Aducanumab的申請包含了三項臨床試驗中獲得的數(shù)據(jù)，其中包括上面提到的名為EMERGE和ENGAGE的兩項3期臨床試驗(在FDA文件中名為研究302和301)，以及一項名為PRIME的1b期臨床試驗數(shù)據(jù)(在FDA文件中名為研究103)。

FDA的審評員表示，EMERGE(研究302)的試驗數(shù)據(jù)提供了表明aducanumab療效的主要證據(jù)。Aducanumab在EMERGE臨床試驗中表現(xiàn)出的效果“極具說服力”(exceptionally persuasive)。在主要終點和多重次要終點中觀察到它的效果。

圖片來源：參考資料[1]

審評員同時表示，1b期臨床試驗(研究103)的數(shù)據(jù)適合作為證明aducanumab療效的支持性數(shù)據(jù)。雖然這項試驗的設(shè)計主要用于評估aducanumab的安全性和耐受性，但是10 mg/kg劑量組在預(yù)定的分析中也達到統(tǒng)計顯著的區(qū)別，而且，β淀粉樣蛋白水平的劑量依賴性減少也支持10 mg/kg劑量組中觀察到的療效。

對于此前引起不少爭議的ENGAGE臨床試驗(研究301)的結(jié)果，F(xiàn)DA審評員的意見是它雖然不能作為證明aducanumab有效性的證據(jù)，但是進一步的數(shù)據(jù)分析顯示，在試驗的高劑量組中有一小部分患者出現(xiàn)非常迅速的疾病進展，這些患者對療法效果產(chǎn)生不成比例的影響。而且，在ENGAGE試驗中，有機會接受長時間10 mg/kg劑量治療的患者獲得了和EMERGE試驗中相似的療效?；谶@兩個原因，審評員認為，ENGAGE試驗數(shù)據(jù)不足以作為證明aducanumab無效的證據(jù)。它并沒有顯著影響到EMERGE數(shù)據(jù)的說服力。

關(guān)于aducanumab的安全性

接受aducanumab治療的患者中最常見的不良事件名為ARIA，ARIA的全名是淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常(amyloid associated imaging abnormality)，這可能是大腦水腫(ARIA-E)或微出血(ARIA-H)的跡象。在接受高劑量aducanumab治療的患者中，大約35%的患者出現(xiàn)ARIA-E，18%~22.7%的患者出現(xiàn)ARIA-H。不過渤健公司在申請材料中表明，大多數(shù)ARIA患者沒有表現(xiàn)出明顯癥狀，沒有患者因為ARIA而死亡。而且醫(yī)務(wù)人員已經(jīng)通過臨床試驗，總結(jié)出劑量滴定、常規(guī)MRI監(jiān)測，暫時停藥等干預(yù)手段，能夠?qū)RIA帶來的風(fēng)險最小化。因此aducanumab具有可接受的安全性。

FDA審評員同意渤健的安全性描述，如果aducanumab的效療得到證明，藥物標(biāo)簽上應(yīng)有關(guān)于不良事件的相關(guān)描述。FDA審評員也同意對醫(yī)務(wù)人員和患者進行關(guān)于ARIA的教育非常重要。

圖片來源：參考資料[1]

對臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計審評和評估(statistical review and evaluation)

在對臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計審評和評估部分，審評員表示，由于渤健和衛(wèi)材提前終止了兩項3期臨床試驗，導(dǎo)致兩項試驗中獲得的臨床數(shù)據(jù)都不完整。而對ENGAGE試驗的事后分析存在潛在的“偏倚”風(fēng)險。因為，這一分析的潛在假設(shè)是EMERGE試驗得到的結(jié)果是“對”的，而ENGAGE試驗的結(jié)果是“錯”的。進行統(tǒng)計審評和評估的審評員認為，遞交的數(shù)據(jù)整體來看，并不支持高劑量的aducanumab的療效，并且建議進行另一項臨床試驗來驗證目前得到的試驗結(jié)果。

總體來看，在FDA公布的文件中，不同的審評員對aducanumab的評估也有較大的分歧。11月6日，F(xiàn)DA召集的專家咨詢委員會將對這一申請進行討論并投票給出他們的建議。藥明康德內(nèi)容團隊也將報道專家咨詢委員會的投票結(jié)果。Aducanumab能否在FDA審評過程中再進一步?讓我們拭目以待。

參考資料：[1] Peripheral and Central Nervous System (PCNS) Drugs Advisory Committee Meeting November 6, 2020. Retrieved November 4, 2020, from https://www.fda.gov/media/143503/download

[2] FDA scientists appear to offer major endorsement of Biogen’s controversial Alzheimer’s treatment. Retrieved November 4, 2020, from https://www.statnews.com/2020/11/04/fda-scientists-appear-to-offer-major-endorsement-of-biogens-controversial-alzheimers-treatment/

[3] UPDATED: FDA insider review offers a stellar endorsement for Biogen’s controversial aducanumab to treat Alzheimer’s — but statistical analysis mars the picture. Retrieved November 4, 2020, from https://endpts.com/breaking-fda-insider-review-offers-a-stellar-endorsement-for-biogens-aducanumab-for-alzheimers-shares-rocket-higher/

(編輯：馬火敏)