先聲藥業(yè)(02096)管線中這個小分子，為何被FDA認(rèn)定為突破性療法？

本文來自微信號“醫(yī)藥魔方”。

2020年下半年以來，云頂新耀-B(01952)、先聲藥業(yè)(02096)、藥明巨諾-B(02126)等多家藥企成功IPO。研發(fā)管線，是我們評價一家創(chuàng)新藥企核心競爭力的重要標(biāo)的，在有了資本加持后，那些具有優(yōu)質(zhì)管線的藥企將有更多資源推進研發(fā)項目，長期更加向好。例如10月27日登陸港交所的先聲藥業(yè)，在其擁有的近50種在研管線中，抗腫瘤小分子CDK 4/6抑制劑Trilaciclib頗具看點，值得關(guān)注!

作為先聲藥業(yè)“自主研發(fā)+國際合作”雙輪驅(qū)動的成果之一，今年8月先聲藥業(yè)剛從美國G1 Therapeutics買下Trilaciclib獨家許可，先聲享有該藥物大中華地區(qū)(中國大陸，香港，澳門和臺灣地區(qū))所有適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。盡管在中國尚在臨床前階段，但Trilaciclib在美國已經(jīng)是FDA認(rèn)定的突破性療法，并很有希望在2021年獲批上市，其首個適應(yīng)癥為減輕小細胞肺癌的化療副作用。該項目的三大硬核屬性不可小覷!

全新機制，美國突破性療法認(rèn)定

CDK 4/6(細胞周期蛋白依賴型激酶4/6)為近幾年來全球炙手可熱的抗癌小分子藥靶點。作為調(diào)控細胞周期從G1期向S期分化的重要開關(guān)，CDK4/6被特異性阻斷可抑制腫瘤細胞的復(fù)制。從國際廠商輝瑞、諾華到國內(nèi)廠商恒瑞、貝達……各大藥企紛紛開發(fā)CDK4/6抑制劑，適應(yīng)癥主要集中在CDK 4/6過度活躍的ER+乳腺癌。

有意思的是，Trilaciclib雖同為CDK 4/6抑制劑，卻是一種first-in-class藥物，完全不與輝瑞的帕博西尼等比抗癌活性，而是另辟蹊徑，以獨特機制降低化療副作用，并且首個適應(yīng)癥為小細胞肺癌(SCLC)。

SCLC在腫瘤界以難治著稱，該腫瘤細胞對CDK 4/6依賴度低，普通CDK 4/6抑制劑對其依然無可奈何。

Trilaciclib開發(fā)策略卻恰好針對這一點，并非抑制癌細胞，而是作為CDK 4/6短效而可逆的抑制劑，在化療前作用于需要受保護的正常人體組織——骨髓造血干細胞。使得骨髓細胞分裂期暫停在G1期不向DNA合成的S期發(fā)展，從而避免被化療殺死。此時對CDK 4/6抑制劑不敏感的腫瘤細胞已然全面進入S期后被化療殺死。

這種在細胞分裂周期上打時間差的 “聰明”玩法已被多項臨床試驗數(shù)據(jù)證明有效。

目前，Trilaciclib已開展三項針對小細胞肺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，患者在接受化療前給予trilaciclib治療，相對于安慰劑組，Trilaciclib大大改善了患者體驗：尤其顯著減少了疲勞，減少中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥，減少了G-CSF的使用和輸血。

基于令人信服的骨髓保護效果數(shù)據(jù)，Trilaciclib于2019年被FDA認(rèn)定為”突破性療法”，并躋身優(yōu)先評審的快速通道，目前已向FDA提交了新藥上市申請(NDA)，有望于2021年在美國獲批。

三陰乳腺癌&more

除小細胞肺癌外，Trilaciclib另一項亮眼的成績在于顯著提升三陰性乳腺癌的生存獲益(OS)。三陰性乳腺癌是層出不窮的免疫靶向療法洪流中著名的孤島。因缺乏敏感靶點，除傳統(tǒng)化療以外，可用藥物寥寥無幾。

一項 II期臨床試驗(NCT02978716)顯示，Trilaciclib與卡鉑和吉西他濱(GC治療)聯(lián)用，使患者可以耐受更多的化療周期，減少了輸血率;患者的OS綜合較安慰劑組延長7.5個月,具有統(tǒng)計學(xué)意義;患者的PFS也有所改善。

強大的數(shù)據(jù)結(jié)果使得Trilaciclib也有望成為三陰性乳腺癌治療的突破。此外，化療依然是當(dāng)前幾乎所有腫瘤治療的基石療法，作為化療減毒藥物，理論上Trilaciclib可用于所有化療的輔助保護用藥。

可以想象，未來一旦上市，Trilaciclib的競爭對手也不是其他CDK4/6抑制劑，而是集落刺激因子、促紅細胞生成素(EPO)、血小板生長因子以及用于化療保護、生血的中藥方劑等各類用于化療輔助支持用藥。

如果把化療比喻為一場地震，相比目前市面上各類化療后升紅、升白藥物在骨髓受損后再去補救性刺激造血(災(zāi)后重建)，Trilaciclib則有望預(yù)防性給藥，使得骨髓細胞在化療中免于受損(預(yù)先抗震防災(zāi))，優(yōu)勢不言而喻。

目前，單是最常用的化療后升白藥粒細胞集落刺激因子(G-CSF)一項，2019年全球市場規(guī)模近60億美元。最重要的促紅細胞生長因子EPO藥品全球銷售額在2006年時達到峰值126億美，目前隨著競爭降價而逐漸回落至70億美元。Trilaciclib的分子機制，使其有潛力在腫瘤輔助用藥領(lǐng)域搶占和取代眾多化療保護和升血藥物市場，市場潛力巨大。

開發(fā)資源完備，有望快速引進中國

把一項誕生于美國的先進創(chuàng)新藥快速引入中國，面臨監(jiān)管政策壁壘、開發(fā)成本、市場經(jīng)濟因素等眾多門檻，導(dǎo)致大量國外已上市藥物多年后才在中國市場姍姍來遲。而這一次，Trilaciclib的開發(fā)者將交接棒遞給了“對的人”手中。

先聲藥業(yè)是中國一家具有完備的研發(fā)生產(chǎn)銷售全流程的綜合集團型藥企，無論是自主研發(fā)或?qū)ν饽酥量鐕献餮邪l(fā)，都已有多個已上市新藥的成功先例。該公司與跨國藥企BMS合作引進中國的類風(fēng)關(guān)重磅藥物阿巴西普(2019年全球銷售額32億美元)剛在今年獲批上市，佐證了先聲在臨床開發(fā)上的實力，以及BMS對其商業(yè)化能力的認(rèn)可。

獲得Trilaciclib大中華區(qū)所有適應(yīng)癥的獨家權(quán)益，是一樁被業(yè)界盛贊的聰明deal。而先聲的臨床開發(fā)團隊也有能力和足夠的學(xué)術(shù)、政策資源把這款新藥在臨床進度上快速推進。

據(jù)先聲藥業(yè)港交所上市招股書信息，Trilaciclib的中國I期臨床有望在2021年3季度啟動。而這款現(xiàn)在美國優(yōu)先審評的藥物屆時或已在美國上市，屆時更多的臨床數(shù)據(jù)出爐，將更有利于項目在中國落地并走上商業(yè)化，或進入快速審評通道，早日讓更多患者受益。

綜上，一款有趣有料的first-in-class藥物Trilaciclib雖在中國尚未進入臨床，但鋒芒已現(xiàn)。Trilaciclib在腫瘤治療領(lǐng)域的潛力令其在先聲研發(fā)管線中尤為突出，未來值得期待。（編輯：mz）