治療預防兼具，衛(wèi)生事件的“特效藥”中和抗體商業(yè)化價值有多大？

本文來自微信公眾號“興證醫(yī)藥健康”，作者：興業(yè)證券醫(yī)藥小組。

摘要

中和抗體具有預防與治療的雙重作用，有望成為衛(wèi)生事件的“特效藥”：中和抗體是當病原微生物侵入人體時B淋巴細胞產(chǎn)生的一類抗體，能夠與病毒表面S蛋白結(jié)合，阻斷病毒入侵細胞。相比小分子藥物和血漿療法，中和抗體特異性和安全性更好，有望成為“特效藥”。

關于中和抗體的開發(fā)策略的幾點思考：1）臨床前研發(fā)：針對衛(wèi)生事件的病毒中和抗體藥物研發(fā)的靶點集中在S蛋白的受體結(jié)合域RBD；候選中和抗體藥物中絕大多數(shù)是從康復病人的血液里用單B細胞克隆技術篩選出來的，也有再生元等少數(shù)公司用到了轉(zhuǎn)基因小鼠平臺；中和抗體的臨床前研發(fā)難度不大，重點是防止因病毒突變導致中和抗體藥物失效，方法包括采用抗體雞尾酒、選取不易發(fā)生突變的靶點等。2）臨床研發(fā)：中和抗體的臨床試驗也是分3期，III期臨床試驗會針對多個適應癥進行，包括高風險感染者的預防、輕至中度患者治療和重癥住院患者治療等。中和抗體研發(fā)的關鍵在于臨床試驗的速度和效率。3）規(guī)?；a(chǎn)：中和抗體的規(guī)?；a(chǎn)能力也很重要，臨床試驗進展較快的企業(yè)已紛紛開展生產(chǎn)合作，以期在較短時間內(nèi)實現(xiàn)中和抗體藥物的大批量供應，如再生元(REGN.US)×羅氏、禮來(LLY.US)×安進(AMGN.US)、Vir Biotechnology(VIR.US)×Biogen(BIIB.US)×三星生物×藥明生物(02359)等。

百億美元級藍海市場，中和抗體商業(yè)化價值大：假設公共衛(wèi)生事件持續(xù)到2021年末，我們預計中和抗體的商業(yè)化市場空間可達69-146億美元。其中歐美發(fā)達國家市場空間更大，達到54-110億美元；發(fā)展中國家市場規(guī)模約14-36億美元。另一方面，中和抗體用于患者治療的市場空間更大，約62-132億美元；用于高風險人群預防時，因為價格高、預防時間短等劣勢，疫苗研發(fā)成功后很容易被替代，市場規(guī)模相對較小，或?qū)⒉怀^10億美元。中和抗體的利潤空間廣闊，且賽道玩家相比疫苗更少。

中和抗體的臨床研發(fā)進展：目前全球共有12個中和抗體項目進入臨床，其中進展較快的中和抗體研發(fā)項目包括由再生元（Regeneron）公司開發(fā)的中和抗體雞尾酒療法REGN-COV2，禮來和加拿大AbCellera公司聯(lián)合開發(fā)的中和抗體LY-CoV555，Vir Biotechnology和GSK聯(lián)合開發(fā)的VIR-7831。REGN-COV2和LY-CoV555已進入以預防為目的的III期臨床試驗階段，三者均已進入以治療為目的的II/III期臨床試驗階段。國內(nèi)公司中，君實生物(01877)和中科院微生物所合作開發(fā)的JS016領跑，成為中國第一個、全球第二個進入臨床試驗的病毒中和抗體療法。

公共衛(wèi)生事件提前結(jié)束或疫苗先行研發(fā)成功的風險、中和抗體研發(fā)失敗的風險、競爭格局加劇的風險。

報告正文

1、公共衛(wèi)生事件持續(xù)肆虐，急需“特效藥”救黎民于水火

1.1、全球公共衛(wèi)生事件現(xiàn)狀

2019年12月以來，公共衛(wèi)生事件持續(xù)肆虐，對全球的社會生活和經(jīng)濟發(fā)展造成了極大的沖擊和影響。目前包括我國在內(nèi)的部分國家公共衛(wèi)生事件已經(jīng)得到控制，但仍時有反復；而在全球更多國家，公共衛(wèi)生事件仍在惡化，確診病例和死亡病例數(shù)持續(xù)攀升。截至2020年9月20日，全球累計確診人數(shù)超過3000萬人，累計死亡人數(shù)超96萬人，全球平均死亡率約為3.1%。美國累計確診人數(shù)接近700萬人，死亡人數(shù)超過20萬人，居全球首位；印度緊隨其后，累計確診人數(shù)超過500萬人，每日新增確診人數(shù)不斷創(chuàng)下新高，大有趕超美國的勢頭。

中國等公共衛(wèi)生事件蔓延及控制較早的國家死亡率普遍在5%左右；英國、法國、意大利等歐洲國家因3月公共衛(wèi)生事件進展迅速，救治不及時導致死亡率高達10%左右；美國、巴西、印度等國家因為感染人口基數(shù)過大，單看死亡率并不高，但死亡人數(shù)均達到幾萬甚至幾十萬量級。2020年以來公共衛(wèi)生事件一波未平一波又起，全球遍地開花，隨著公共衛(wèi)生事件的持續(xù)發(fā)酵，死亡人數(shù)仍將不斷攀升。

1.2、公共衛(wèi)生事件是近代流行病史上規(guī)模最大的流行病之一

衛(wèi)生事件已經(jīng)成為近代流行病史上最大規(guī)模的流行病之一，公共衛(wèi)生事件的持續(xù)肆虐和大規(guī)模擴散給全球公共衛(wèi)生領域帶來了極大挑戰(zhàn)。截至2020年9月19日，COVID-19導致全球超過96萬人死亡，是進入21世紀以來最大規(guī)模的流行病，造成的死亡人數(shù)遠超2019年爆發(fā)的H1N1甲型流感、2014年爆發(fā)的埃博拉（EBOLA）病毒病和2003年令國民“聞風喪膽”的非典（SARS病毒）。即使放眼到整個近現(xiàn)代史（1840年至今），衛(wèi)生事件導致的死亡人數(shù)也僅次于H1N1，歷史上H1N1甲型流感卷土重來制造過多次“大流感”，但進入21世紀以后，還未曾引發(fā)過導致上百萬人死亡的“大災難”。

2、病毒病原學與現(xiàn)有治療方案

2.1、病原學特征—與SARS-CoV同屬β-冠狀病毒，但傳染性更強

國際病毒分類學委員會將該病毒命名為 SARS-CoV-2，世界衛(wèi)生組織（WHO）將它引起的疾病被命名為 “COVID-19”。從名字也可以看出，病毒是 2002 年出現(xiàn)的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV) 的“姐妹”。實際上SARS-CoV-2、SARS-CoV和中東呼吸綜合征病毒（MERS-CoV）都屬于β-冠狀病毒，其中SARS-CoV-2是一種有包膜結(jié)構的單股正鏈RNA病毒，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑約60-220 nm。其基因特征與SARS-CoV和MERS-CoV具有一定同源性，但亦存在明顯區(qū)別，例如傳染性更強。

傳播性：冠狀病毒在人與人之間通常通過咳嗽和打噴嚏、與感染者密切接觸或接觸已感染的表面進行傳播，其次通過嘴、鼻子或眼睛傳播。

敏感性：該病毒SARS-CoV-2對熱敏感，56 °C下加熱30分鐘、乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑均可有效滅活病毒。

2.2、公共衛(wèi)生事件的病毒S蛋白是疫苗和抗體藥物研發(fā)的主要靶點

公共衛(wèi)生事件的病毒具有包膜結(jié)構，有4種主要的結(jié)構蛋白：其中3種在膜上，分別是膜糖蛋白（Membrane Protein，M）、小包膜蛋白（Envelope Protein，E）和刺突糖蛋（Spike Protein，S）；還有1種是與病毒RNA結(jié)合的核衣殼蛋白（Nucleocapsid，N）。少數(shù)種類還有血凝素糖蛋白（Haemaglutinin-esterase，HE）。S蛋白能夠識別并結(jié)合宿主細胞表面受體，在介導病毒包膜與細胞膜融合方面有關鍵的作用；M蛋白參與病毒包膜的形成與出芽過程；N蛋白與病毒RNA結(jié)合，是一種具有高度免疫原性的蛋白，參與基因組復制和細胞信號通路的調(diào)節(jié)。由于N蛋白的序列保守性和強大的免疫原性，常被用于開發(fā)冠狀病毒診斷檢測試劑。HE蛋白則是構成包膜的短凸起，可能與冠狀病毒早期吸附有關，某些冠狀病毒的HE蛋白可引起紅細胞凝集及紅細胞吸附。

刺突狀的S蛋白是公共衛(wèi)生事件的病毒最重要的表面膜蛋白，決定公共衛(wèi)生事件的病毒的宿主范圍和特異性，是中和抗體及疫苗設計的關鍵靶點。S蛋白的形狀和螺絲釘有幾分相似，但頭部更大，柄部也更細長。S蛋白以三聚體的形態(tài)存在，主要包括三個S1頭部亞基和一個三聚體S2亞基。其中S1亞基頭部尖端含有受體結(jié)合域（Receptor Binding Domain，RBD），可以與人類受體—血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合。通過RBD的基因重組或突變可以實現(xiàn)不同宿主間的傳播，并導致較高的致死率。S2亞基更靠近病毒膜，負責病毒膜和宿主細胞膜的融合。

公共衛(wèi)生事件的病毒入侵細胞時，首先S蛋白RBD與人體細胞的表面受體ACE2結(jié)合，隨后病毒膜和細胞膜融合，病毒被內(nèi)化進入細胞，在細胞內(nèi)進行轉(zhuǎn)錄和復制，重新組裝成大量新的病毒，又去繼續(xù)感染其他細胞。有研究表明，不同的SARS-CoV病毒對人血管生成素受體蛋白ACE2的親和力不同，感染力和傳播力也不同。公共衛(wèi)生事件的病毒RBD與人ACE2的結(jié)合能力明顯高于SARS病毒與人ACE2的親和力，原因是公共衛(wèi)生事件的病毒RBD中發(fā)現(xiàn)的F486和N501等關鍵突變增強了其與人ACE2的結(jié)合能力。

2.2、衛(wèi)生事件現(xiàn)有治療方案

目前衛(wèi)生事件沒有“特效藥”，常規(guī)治療手段為“肺炎基礎療法+抗病毒藥物+抗炎藥物”。根據(jù)國家衛(wèi)健委8月中印發(fā)的《公共衛(wèi)生事件的診療方案（試行第八版）》，對于一般患者，多采用供氧治療與加強支持治療的方式；對重型、危重型患者則在抗病毒治療的基礎上，針對不同臨床表現(xiàn)的患者使用康復患者血漿、免疫球蛋白等免疫治療或糖皮質(zhì)激素治療等其他治療手段。但總體來說，在沒有衛(wèi)生事件“特效藥”的情況下，目前采用的治療手段大體是“肺炎基礎療法+抗病毒藥物+抗炎藥物”的思路，其余附加治療方法依照患者病情進展酌情使用。

如果說現(xiàn)行的衛(wèi)生事件診療方案是基礎，那么“預防”及“消滅”衛(wèi)生事件則要寄希望于正在研發(fā)的疫苗和特效藥。目前臨床在研的衛(wèi)生事件疫苗及治療藥物主要分為以下4類：

小分子抗病毒藥物：化藥瑞德西韋、被稱為“人民的希望”，其余包括已上市藥物洛匹那韋/利托那韋、法匹拉韋等也在進行治療衛(wèi)生事件的臨床試驗。

抗炎藥物：多個生物藥被用于抑制“炎癥因子風暴”，例如托珠單抗（Tocilizumab）、西妥昔單抗（Siltuximab）等；也有部分小分子消炎藥的臨床試驗，例如巴瑞克替尼（Baricitinib）、魯索替尼（Ruxolitinib）等。

中和抗體：特異性高、副作用小，有望成為治療衛(wèi)生事件的“特效藥”，其中再生元的“雞尾酒”療法REGN-CoV2、禮來×AbCellera的LY-CoV555、VIR×GSK的VIR-7831進展較快，國內(nèi)企業(yè)中君實生物×禮來的JS016領跑。

疫苗：重組蛋白疫苗、核酸疫苗、病毒載體疫苗、滅活疫苗和減毒活疫苗等五條線路并進，國內(nèi)外核心企業(yè)積極布局，部分已進入臨床III期。

綜合考慮研發(fā)時長、研發(fā)成功率、藥物特異性、安全性等多維度因素，我們認為，中和抗體有望成為治療衛(wèi)生事件的“特效藥”；疫苗研發(fā)成功后，疫苗預防聯(lián)合抗體藥物治療是終結(jié)公共衛(wèi)生事件的希望。

3、什么是中和抗體？為什么要用中和抗體？

3.1、什么是中和抗體？

中和抗體是當病原微生物侵入人體時B淋巴細胞產(chǎn)生的一類抗體。當病毒、細菌等病原微生物入侵人體后，會激活人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，刺激B細胞產(chǎn)生多種抗體。但只有部分抗體能夠迅速識別病原微生物，與其表面的抗原結(jié)合，阻止該病原微生物結(jié)合靶細胞表面的受體侵入細胞，從而保護人體不被感染。這個過程叫做中和作用，發(fā)揮作用的抗體稱為中和抗體。類似于化學的酸堿中和，中和作用的意思是病毒來了，免疫細胞把中和蛋白分泌到血液里，與病毒顆粒結(jié)合，阻止病毒感染細胞，破壞病毒顆粒，把病毒“中和”掉。病原體激活人體免疫系統(tǒng)后，B細胞產(chǎn)生的抗體不僅包括中和抗體，還有結(jié)合抗體，結(jié)合抗體主要分成有用和無用甚至有害兩類。有用的結(jié)合抗體能夠“標記”病原體，告訴免疫系統(tǒng)這里有“壞人”，誘導免疫細胞將其殺傷和清除；相比之下有些結(jié)合抗體可能會發(fā)揮反作用，誘導抗體依賴增強（ADE）效應，非但不能抑制反而促進了病毒的感染。因此，中和抗體療法就是直接用中和抗體進行被動免疫治療的方法，相當于人為補充“子彈”來支援免疫系統(tǒng)。

3.2、為什么要用中和抗體？

中和抗體是一種大分子藥物，與小分子藥物相比，具有特異性好，副作用小，近年來已有開發(fā)中和抗體藥物應對傳染性疾病的成功先例。針對埃博拉病毒，兩款單克隆抗體藥物MAb114和REGN-EB3已經(jīng)通過臨床試驗證明能夠有效降低患者死亡率，目前美國FDA已授予MAb114突破性藥物資格和孤兒藥資格，并批準REGN-EB3進行優(yōu)先審查。還有中東呼吸綜合征（MERS），2018年經(jīng)過基因改造的牛生產(chǎn)的針對MERS病毒的人類抗體，在一期臨床試驗中表現(xiàn)良好。二期臨床因為公共衛(wèi)生事件消失無法繼續(xù)。針對艾滋病，2018年，抗體藥物Trogarzo獲得美國FDA批準上市，與其他抗病毒逆轉(zhuǎn)錄的藥物聯(lián)合使用治療艾滋病。以上這幾種抗體藥物都是中和抗體。需要注意的是，以PD-1/PD-L1為靶點的抗體藥物是近年免疫治療的研究熱點，但PD-1/PD-L1的抗體并不是中和抗體，而是與T細胞相關的抗體，目的是恢復T細胞識別腫瘤細胞的功能，從而增強T細胞殺死腫瘤細胞的作用。

中和抗體具有治療加預防的雙重效果。相比疫苗或抗病毒藥物，抗體藥物之所以獨特，是因為它們既能治療公共衛(wèi)生事件的病毒感染，又能預防公共衛(wèi)生事件的病毒感染。相比“老藥新用”的小分子抗病毒藥物，中和抗體是針對公共衛(wèi)生事件的病毒開發(fā)的療法，具有非常高的特異性。同時，抗體在血液中的穩(wěn)定性較高，注射中和抗體可以提供被動免疫力，達到預防公共衛(wèi)生事件的病毒感染的效果。在預防性疫苗問世之前，中和抗體可能是為特定高危人群（例如老年人和一線醫(yī)務工作者）提供免疫力的有效方法。

3.2.1、中和抗體VS疫苗

疫苗研發(fā)時間較長，短期內(nèi)無法上市普及。疫苗的開發(fā)是一個長期并且昂貴的過程，失敗率很高。其中傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)一般遵循線性步驟，普遍需要5-10年的時間；在大流行病期間，因為需要快速開發(fā)疫苗可能會平行進行多步驟，但總體而言也需要1-5年的時間。以埃博拉疫苗為例，2014 年埃博拉公共衛(wèi)生事件于西非大規(guī)模爆發(fā)，俄羅斯的 GamEvac聯(lián)合疫苗通過 I/II 期臨床研究結(jié)果率先獲批，時間是2016年，用時2年；隨后，中國軍事科學院聯(lián)合康希諾研發(fā)的埃博拉疫苗Ad5 -EBOV于2017年10月在國內(nèi)獲批，供應急使用及國家儲備；而默沙東的VSV-EBOV疫苗則于 2019 年11 月及 12 月分別獲歐盟 EMA 及美國 FDA批準上市，此時距離2014年埃博拉公共衛(wèi)生事件爆發(fā)已經(jīng)過去5年。對于公共衛(wèi)生事件而言，進展最快的疫苗研發(fā)路線已經(jīng)進入臨床III期試驗階段，其中國產(chǎn)疫苗進展最快的是國藥集團旗下武漢生物制品研究所、北京生物制品研究所研發(fā)的衛(wèi)生事件滅活疫苗，有望今年年底上市；美國疾控中心CDC主任表示，衛(wèi)生事件疫苗在今年底或明年1月上市后將優(yōu)先供應醫(yī)務工作者及現(xiàn)場應急人員，預計2021年春夏才能向普通民眾發(fā)放。因此在疫苗研發(fā)廣泛普及之前，我們需要強有力的治療方法、有針對性的特效藥，來降低死亡率。

3.2.2、中和抗體VS小分子藥物

小分子特效藥開發(fā)周期長，現(xiàn)下小分子藥物多是“老藥新用”，并非針對性治療衛(wèi)生事件的藥物。洛匹那韋/利托那韋、氯喹/羥氯喹等小分子藥物雖然被廣泛用于抗病毒治療，但其并不是治療衛(wèi)生事件的“特效藥”。開發(fā)一款針對公共衛(wèi)生事件的病毒的小分子藥物可能需要6至10年甚至更長的時間，所以目前使用的小分子藥物多是“舊藥”新用。氯喹/羥氯喹原本是用于治療瘧疾的小分子藥物，而洛匹那韋/利托那韋是常用的抗艾滋病藥物，這也能夠解釋為何療效不夠理想。被譽為“人民的希望”的瑞德西韋，也并非是專門為公共衛(wèi)生事件的病毒研發(fā)的。2009年，吉利德公司最早針對丙型肝炎研發(fā)出瑞德西韋，分子式改進后曾于埃博拉公共衛(wèi)生事件期間試驗過藥物安全性及有效性。在試驗中，瑞德西韋的安全性得到了驗證，但因有效性不及其他兩個方案（另外兩個方案均為中和抗體），沒有被申請注冊用于埃博拉病毒的治療。雖然美國FDA于5月1日批準衛(wèi)生事件患者在緊急下可以使用瑞德西韋治療，但其臨床表現(xiàn)也沒有達到人們心目中理想的“特效藥”效果。

3.2.3、中和抗體VS血漿療法

血漿療法初見成效，但來源有限，不可能大規(guī)模使用。除小分子藥物外，血漿療法也初見成效。血漿療法是把康復者的血漿離心后，取上層血清注射給病人。研究發(fā)現(xiàn)，人體感染公共衛(wèi)生事件的病毒后，一周內(nèi)會產(chǎn)生IgM抗體，但8-12周后會迅速減少；感染后1-2周會產(chǎn)生IgG抗體，屬于中和抗體，在3-4周達到高峰，可持續(xù)存在幾個月甚至更長時間。因此，血漿療法的本質(zhì)是一種抗體療法，利用衛(wèi)生事件康復患者血漿中殘留的中和抗體治療其他患者。由于種種限制因素，血漿療法很難大規(guī)模使用。首先，血漿是一個復雜的混合物，有數(shù)千萬甚至上億種抗體，里面有具有治療效果的中和抗體，也有沒有療效甚至其副作用的其他抗體，有效成分的比例比較低；其次，康復者的血漿具有個體差異，輸入病人體內(nèi)有引發(fā)排異等副反應的可能性；最后，由于血漿來源有限，主要靠康復者捐贈，很難大規(guī)模供應，不能解決全球接近2千萬感染者的治療難題。

中和抗體療法可以認為是人為篩選和制備了血漿中具有治療作用的抗體。人類的血漿中大約有數(shù)千萬至上億種抗體，對于公共衛(wèi)生事件的病毒的治療類似于“萬箭齊發(fā)”，瞄準公共衛(wèi)生事件的病毒的同時也可能牽連無辜；而中和抗體是經(jīng)過人為篩選和制備的抗體藥物，成分單一，特異性高，安全性好，可精準靶向公共衛(wèi)生事件的病毒的抗原位點，是一種良好的治療和預防手段。

4、中和抗體的開發(fā)策略

4.1、中和抗體的臨床前研發(fā)

據(jù)Antibody Therapeutics數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至2020年9月，全球共有98個靶向公共衛(wèi)生事件的病毒S蛋白的中和抗體項目。在此我們以研發(fā)進度較快、關注度較高的部分中和抗體為例，分析中和抗體在臨床前研發(fā)階段、臨床試驗階段及生產(chǎn)階段應關注的主要問題。

4.1.1、中和抗體的靶點選擇

病毒S1亞基的RBD與人類受體ACE2的結(jié)合是介導病毒感染宿主細胞的重要環(huán)節(jié)，因此目前公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體藥物研發(fā)的靶點大多集中在S1亞基，尤其是S1亞基的受體結(jié)合域RBD。S1亞基可分為兩個相對獨立的區(qū)域，除了含有RBD的C末端結(jié)構域（CTD）外，還有一個N末端結(jié)構域（S1-NTD），也有少數(shù)團隊在開發(fā)靶向S1-NTD的中和抗體，例如軍科院陳薇院士團隊和西湖大學周強團隊合作開發(fā)的中和抗體4A8。

靶向人類冠狀病毒的廣譜中和抗體不僅能夠幫助我們對付當前的公共衛(wèi)生事件，對于預防和治療未來未知的冠狀病毒也具有重大意義。目前已經(jīng)報道的廣譜中和抗體基本都是靶向S1亞基RBD，典型代表是和鉑醫(yī)藥與荷蘭烏得勒支大學共同發(fā)現(xiàn)的47D11，以及Vir Biotechnology與華盛頓大學篩選出單克隆抗體S309。相比于S1亞基的高變異性，S2亞基更加保守，可能是未來篩選廣譜中和抗體時需要關注的潛在靶點。

公共衛(wèi)生事件的病毒S蛋白表面有近66個糖基化修飾位點，在這些密布的糖基簇擁下，局部有少許蛋白裸露出來，也就是多數(shù)在研中和抗體的蛋白靶點。除了蛋白靶點之外，聚糖靶點也值得深入研究。VIR分離得到的S309抗體能夠識別RBD上含有糖基化的表位，說明S蛋白的糖基化也是公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體研發(fā)中需要關注的。

4.1.2、中和抗體的作用機理

公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體的最常見的作用機制是靶向病毒S1亞基的受體結(jié)構域RBD，阻斷RBD與宿主細胞表面ACE2受體結(jié)合?？紤]到中和抗體要與宿主細胞表面ACE2受體競爭性結(jié)合體內(nèi)游離病毒，因此在親和力（Affinity）上的基本要求就是要比ACE2更強的結(jié)合在病毒S蛋白RBD結(jié)構域上，以達到排他的阻隔效果，使病毒無法與宿主細胞受體ACE2結(jié)合，防止病毒感染細胞。通常使用平衡解離常數(shù)KD表征結(jié)合親和力，KD越小，表明病毒S蛋白和中和抗體結(jié)合達到平衡后解離的越少，親和力越強。體外測得ACE2與公共衛(wèi)生事件的病毒S蛋白的親和力常數(shù)（KD）在10 nM左右，所以我們保守估計有效的中和抗體親和力常數(shù)應該在1 nM。不過需要注意的是，此處不同研究團隊采用的是不同的靶標和不同檢測方法得到的結(jié)果，不應簡單進行絕對數(shù)值大小的比較。

此外，Vir Biotechnology和華盛頓大學研究團隊的S309，以及和鉑醫(yī)藥與荷蘭烏得勒支大學共的47D11是目前發(fā)現(xiàn)的少見的具有SARS病毒和公共衛(wèi)生事件的病毒交叉中和性的廣譜中和抗體。它們的共同特點是并不直接作用于宿主細胞表面ACE2受體的結(jié)合位點，即并不阻斷S蛋白與ACE2受體的結(jié)合。荷蘭烏得勒支大學發(fā)表在Nature Communication 上的研究表明47D11對SARS病毒和公共衛(wèi)生事件的病毒S蛋白的RBD均有結(jié)合活性，但沒有同ACE2的競爭活性。Vir Biotechnology和華盛頓大學關于篩選出的中和抗體S309的鑒定和表征結(jié)果發(fā)表在Nature上，研究人員通過冷凍電鏡解析蛋白三維結(jié)構表明S309的結(jié)合位點為RBD結(jié)構域外側(cè)的保守區(qū)域，與ACE2的結(jié)合位點不重合，SPR法也未觀察到ACE2的競爭活性。該研究同時報道了S309介導的細胞毒作用（ADCC）和細胞吞噬作用（ADCP），表明S309可能存在多種抗病毒機制?？傮w而言，這類廣譜中和抗體并不阻斷病毒S蛋白與人類ACE2受體的結(jié)合，而是通過其他機理，比如通過別構效應影響S蛋白對ACE2受體的識別，或影響病毒S蛋白與ACE2受體結(jié)合后的構象變化，或阻止病毒膜與細胞膜的融合等方式阻止病毒感染細胞。隨著研究的深入，廣譜中和抗體的作用機制和臨床有效性將得到進一步驗證。

4.1.3、中和抗體的篩選平臺

目前中和抗體的篩選主要通過三種技術手段。一是從康復病人的血液里用單B細胞克隆技術篩選中和抗體，先對康復患者的B細胞進行分選，獲得產(chǎn)生中和抗體的單個B淋巴細胞，然后通過分子生物學方法獲得編碼抗體lgG的基因序列，在體外重組表達出中和抗體。這是目前獲得單克隆中和抗體最快速有效的技術，目前已經(jīng)進入臨床階段的中和抗體項目中，絕大多數(shù)單克隆中和抗體都是通過這種方式獲得的，例如Vir Biotechnology的S309、君實生物的JS016、禮來的LY-CoV555、Tychan的TY027以及騰盛博藥的兩個中和抗體BRII-196/198等。通過這種方式篩選的中和抗體都有自己各自的特點，由于各研究團隊接觸的患者各不相同，再加上患者間具有基因多樣性，兩個團隊篩選出相同抗體的可能性非常小。在實際操作中，從康復患者體內(nèi)提取B細胞的時間點是一個重要因素。相對晚一些的采樣時間，能夠給予中和抗體足夠的親和成熟時間，Vanderbilt大學團隊的研究表明，患者出現(xiàn)癥狀后的第50天或許是最佳的樣本采集時間。其它因素比如患者癥狀的持續(xù)時間和嚴重程度也會影響采集到的中和抗體的中和能力。

二是通過向動物模型注射病毒S蛋白，激發(fā)中和抗體的產(chǎn)生，這類技術的典型代表為再生元制藥及和鉑醫(yī)藥。再生元基于VelocImmune轉(zhuǎn)基因小鼠平臺和衛(wèi)生事件康復患者血液這兩條途徑初步篩選出數(shù)百個全人源中和抗體，最終選擇REGN10933和REGN10987組成抗體雞尾酒REGN-COV2，但再生元并沒有指出這兩者哪一個來自小鼠平臺、哪一個來自康復患者。和鉑醫(yī)藥等開發(fā)廣譜中和抗體47D11利用的是H2L2全人源轉(zhuǎn)基因小鼠技術平臺，體外實驗證實47D11對SARS-CoV和SARS-CoV-2都具有中和活性。

三是對曾受到公共衛(wèi)生事件的病毒感染的康復者血清中的抗體進行篩選，發(fā)現(xiàn)具有強力中和作用的抗體。已經(jīng)進入臨床階段的中和抗體項目中，韓國Celltrion公司的中和抗體CT-P59即來源于康復患者血清抗體庫的篩選：Celltrion首先獲得了康復患者的血清樣本，然后從患者血清中提取DNA，通過DNA轉(zhuǎn)染培養(yǎng)初步鑒定并建立起含有300個候選抗體的樣本庫，再從中選擇最有效的候選抗體開展動物實驗和臨床試驗。

4.1.4、如何防止因病毒突變導致的中和抗體失效

防止因病毒突變導致中和抗體藥物失效是臨床前開發(fā)的難點。中和抗體藥物大多靶向S蛋白的RBD區(qū)域，如果SARS-CoV-2病毒在快速復制傳播的過程中靶點發(fā)生了突變，抗體藥物可能面臨失效，為此各公司研發(fā)過程中都采取了不同的方式降低中和抗體失效的可能性。其中一種策略是采用多種抗體的組合，例如再生元使用雞尾酒療法，結(jié)合兩種抗體REGN10933和REGN10987，這兩款抗體結(jié)合RBD的不同位點，因此組合使用可以降低病毒通過基因突變，逃避單抗體治療的可能性。阿斯利康的AZD7442也是由2種單克隆抗體AZD8895 和 AZD1061組成的雞尾酒療法。禮來在對LY-CoV555開展治療輕至中度患者的II期臨床試驗中，也引入了從君實生物獲得授權的LY-CoV016進行聯(lián)合給藥，探索單抗雞尾酒療法的治療效果。另一種策略是選擇相對保守的抗原位點，例如Vir Biotechnology的S309靶向的是SARS-CoV-2病毒上高度保守的表位，這種類型的抗原表位通常位于病毒抗原結(jié)構的關鍵部位，產(chǎn)生突變可能會影響到抗原的正常功能，削弱病毒的傳播能力，因此其通過產(chǎn)生突變逃避抗體治療的可能性相對較小。

4.1.5、抗體介導的感染增強效應（ADE）

抗體依賴增強（antibody dependent enhancement，ADE）是指非中和抗體或低親和力的中和抗體促進病毒感染，引起感染增強的作用，這種現(xiàn)象在登革病毒、SARS-CoV病毒等多種病毒都均有報道。ADE的相關機制比較復雜，其中一個作用機制是中和抗體的Fc片段與巨噬細胞表面的FcγR受體結(jié)合導致抗體被巨噬細胞內(nèi)吞，這樣抗體反而為病毒入侵細胞提供了的一個新途徑，加重了病毒的感染。另一個作用機制的結(jié)構依賴的感染增強，當抗體與S蛋白結(jié)合后，使其處于一種更易于發(fā)生膜融合的狀態(tài)，進而增強病毒的感染。

我們認為目前還不需要太過擔心公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體的ADE效應。一方面暫時沒有明確關于在研中和抗體ADE效應的明確報道，科學家們只是根據(jù)SARS-CoV-2與SARS-CoV的S蛋白有較高的同源性進行的理論推測。另一方面中和抗體的給藥濃度相對較高，通常大于10 mg/kg（埃博拉抗體給藥劑量為50mg/kg）。ADE一般在非中和抗體或低親和力的中和抗體才會產(chǎn)生，高親和力的中和抗體在高濃度下產(chǎn)生ADE效應的可能性極低。

此外，假如衛(wèi)生事件中和抗體確實能夠引發(fā)ADE效應，有研究團隊已經(jīng)考慮到了這種風險并通過抗體Fc片段改造減少這種負面影響。君實生物和中科院微生物所對篩選出的中和抗體CB6（JS016）的Fc段進行了工程改造，引入LALA突變以避免可能出現(xiàn)的抗體介導的ADE效應，同時還能降低抗體介導的細胞毒性作用（ADCC），降低急性肺損傷風險。但有意思的是，ADCC在清除病毒感染的宿主細胞時起重要作用?？紤]到SARS-CoV-2在宿主細胞內(nèi)會產(chǎn)生大量的病毒包涵體，引入抗體的ADCC作用可以快速清除病毒感染的宿主細胞，從而能夠加速患者體內(nèi)的病毒清除，因此Vir Biotechnology選擇了截然相反的方向，對中和抗體S309進行了Fc段功能加強，旨在通過ADCC和ADCP作用加強抗病毒效果?？傊绾螌Υ鼳DE問題，以及究竟應該選擇哪個方向，應該從抗體本身的功能和應用出發(fā)，具體問題具體對待。

4.2、中和抗體的臨床實驗

公共衛(wèi)生事件的病毒單克隆中和抗體的臨床試驗同樣分三期進行：I期臨床試驗的主要目的是評價候選抗體的安全性、耐受性和藥代動力學等；II期臨床試驗會對治療效果做初步評估；III期臨床試驗會針對多個適應癥進行，包括高風險感染者的預防、輕至中度患者治療和重癥住院患者治療等。

I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體的I期臨床試驗最快不少于20天，入組人數(shù)較少，一般為10-50例。預期公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體有較好的安全性和耐受性，治療窗口較寬。

II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。目的是初步評價藥物對目標適應癥患者（可能根據(jù)病情輕重、年齡、種族等進行分組）的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。II期臨床試驗最短需要1個月的時間，入組病例數(shù)比I期多，一般為100-500例。

III期臨床試驗：治療作用確證階段。目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。III期臨床試驗最短需要3-6個月的時間，入組病例數(shù)更多，一般為1000-3000例。

公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體的III期臨床試驗針對多個適應癥進行布局，主要分為治療試驗和預防試驗。

治療實驗：根據(jù)患者病情分為輕癥治療和重癥治療，輕癥治療臨床試驗入組的受試者為輕至中度、非住院治療的患者；重癥治療臨床試驗入組的受試者為重癥住院的患者。一個療程（約4周）結(jié)束后即可揭盲。

預防試驗：目的是驗證中和抗體預防高風險感染人群中感染衛(wèi)生事件的有效性和安全性，分為暴露前預防和暴露后預防。暴露前預防一般8周內(nèi)可獲得初步試驗結(jié)果，暴露后預防1個月內(nèi)可獲得初步結(jié)果，研究完成需要隨訪6-8個月。

4.3、中和抗體的研發(fā)與生產(chǎn)

SARS-CoV-2中和抗體藥物研發(fā)最重要的是速度快。在公共衛(wèi)生事件結(jié)束之前上市的中和抗體藥物，才最具有價值，因此中和抗體的研發(fā)是一場爭分奪秒的賽跑，不僅要搶在病毒前面，也要在有限但激烈的研發(fā)競爭中走在前列。公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體面臨的是一個“短期存在的藍海市場”，存在“贏家通吃”的特征，只有跑的最快的少數(shù)幾家才有可能最先完成臨床試驗并獲批上市。

中和抗體研發(fā)的關鍵在于臨床試驗的速度和效率。中和抗體的臨床前篩選過程更偏工程，科學上的挑戰(zhàn)難度不大，因此各研發(fā)團隊用時均在1-2個月之間，沒有造成明顯的時間差。在這種情況下，如果想在激烈的研發(fā)競爭中走在前列，開展臨床試驗的時間和進行臨床試驗的效率就顯得尤為重要，誰能先進入臨床試驗就有機會搶占先機，誰能先結(jié)束臨床試驗就有機會優(yōu)先上市，獨享百億美元級藍海市場。因此各個團隊比拼的是開展臨床試驗的資源，這方面再生元、禮來等成立時間久、臨床試驗經(jīng)驗豐富的企業(yè)將具有明顯優(yōu)勢。隨著國內(nèi)公共衛(wèi)生事件的有效控制，君實生物后續(xù)預防和治療臨床試驗將需要在海外開展。

中和抗體的規(guī)模化生產(chǎn)能力也至關重要。隨著疫苗研發(fā)的快速推進，我們預計中和抗體用于預防的時間窗口為上市后到2020年底；而疫苗上市后，隨著群體免疫的逐步形成，公共衛(wèi)生事件或得到控制，我們預期中和抗體用于治療的時間窗口為上市后到2021年底（假設公共衛(wèi)生事件持續(xù)到2021年底或更久）。因此除了關注中和抗體的獲批時間，獲批后能否在短時間內(nèi)大規(guī)模供應也顯得非常重要。本身具有抗體藥物規(guī)?；a(chǎn)工藝的企業(yè)將具有一定優(yōu)勢，例如君實生物、再生元、禮來等。禮來已做好年底生產(chǎn)10萬劑LY-CoV555的準備，且9月16日宣布將與安進合作生產(chǎn)中和抗體藥物以增強供應能力。再生元7-30萬治療劑量（或42-130萬預防劑量）的REGN-CoV2預計秋季生產(chǎn)完成，且8月20日再生元已宣布與羅氏達成抗體藥物的生產(chǎn)合作，生產(chǎn)能力將至少提升3.5倍。另外也有企業(yè)通過和CDMO公司合作完成大規(guī)模生產(chǎn)，例如Vir Biotechnology已經(jīng)與Biogen、三星生物簽訂合約，臨床試驗結(jié)果理想的情況下，預計20201年生產(chǎn)1000 -1500萬劑中和抗體藥物。

5、中和抗體的市場空間

5.1、公共衛(wèi)生事件持續(xù)發(fā)酵，確診人數(shù)持續(xù)飆升

截至2020年9月19日，全球現(xiàn)有衛(wèi)生事件確診人數(shù)737萬人，進入9月以來平均每天新增確認28萬人。全球公共衛(wèi)生事件一波未平一波又起，從1月底最先在國內(nèi)爆發(fā)，至3月初肆虐歐洲，之后美國、巴西、俄羅斯、南非、印度等國家的公共衛(wèi)生事件都曾經(jīng)或正在迅速蔓延。此外，部分公共衛(wèi)生事件控制較好的國家，例如西班牙、法國、英國等歐洲多國，隨著復工復產(chǎn)的開始，反彈跡象明顯。WHO表示，隨著全球衛(wèi)生事件確診人數(shù)與死亡病例持續(xù)飆升，全球距離公共衛(wèi)生事件結(jié)束仍十分遙遠。

歐美發(fā)達國家中，美國每日新增確診人數(shù)3-5萬人；歐洲、加拿大、日本等其他發(fā)達國家每日新增確診人數(shù)約3萬人，其中歐洲公共衛(wèi)生事件反彈跡象明顯，未來確診人數(shù)還會進一步增加。整個歐美發(fā)達國家市場每日新增確診人數(shù)6-8萬人。

巴西、印度等發(fā)展中國家中，印度每日新增確診人數(shù)9-10萬人；巴西每日新增確診人數(shù)3-5萬人。整個發(fā)展中國家國家市場每日新增確診人數(shù)約20萬人。

5.2、中和抗體兼具預防與治療作用

中和抗體兼具預防與治療的雙重作用。中和抗體的預防作用主要是保護兩類高危人群——超過五六十歲的老年人和每天接觸患者的醫(yī)護人員；同時需要注意的是，中和抗體只能保證短期預防，需要每1個月或者每2個月打一針，要想做到全民免疫還是要等到疫苗研發(fā)出來。發(fā)揮治療作用時，參考埃博拉抗體藥物REGN-EB3和MAb114在降低死亡率方面均比瑞德西韋要好，衛(wèi)生事件中和抗體藥物的治療效果也應該會好于瑞德西韋。此外，中和抗體安全性好，給藥方式也更加方便，只需要一次性皮下注射或靜脈注射，無需重復給藥。

5.3、從需求端與成本端看中和抗體定價

7月美國政府花費4.5億美元從再生元購買了相當于7 -30萬治療劑量，或42 -130萬預防劑量的REGN-COV2雞尾酒抗體藥物，據(jù)此訂單價格估算，衛(wèi)生事件用于患者治療時單劑價格為1500-6430美元，用于高風險者預防時單劑價格為350-1070美元。另一方面，參考瑞德西韋在供給美國政府的定價為390美元/瓶，針對美國私立保險公司的價格為520美元/瓶，預計絕大多數(shù)患者將接受5天療程的治療，使用6瓶瑞德西韋，即每位患者一個療程需要花費2340-3120美元。成本方面，君實生物COO表示，中和抗體用于預防時每劑的蛋白量達到1-3克，單抗規(guī)?；a(chǎn)成本約為100美元/克左右，則每劑中和抗體的生產(chǎn)成本為100-300美元；根據(jù)行規(guī)，抗體藥售價是其成本的5倍左右，則從成本端估算，中和抗體用于預防時單劑價格為500-1500美元，價格范圍與美國政府給予再生元的訂單價格非常接近。以上估算主要基于美國等發(fā)達國家，在巴西、印度等公共衛(wèi)生事件嚴重的發(fā)展中國家，衛(wèi)生事件中和抗體的價格要遠低于歐美發(fā)達國家，例如PD-1抑制劑帕博利珠單抗在國內(nèi)售價僅為美國的54%。吉利德公司也表示在發(fā)展中國家將以“大大降低的成本價”提供瑞德西韋，目前已有兩款瑞德西韋仿制藥在印度批準上市，分別定價39-52美元/瓶和65-78美元/瓶，僅為原研藥價格的10%-20%，由此推測中和抗體藥物在發(fā)展中國家定價有望降至發(fā)達國家的20%-40%。

因此我們假設，在歐美發(fā)達國家市場，衛(wèi)生事件中和抗體的用于治療時單劑價格為1000-2000美元，用于預防時單劑價格為350-800美元；在印度、巴西等發(fā)展中國家市場，衛(wèi)生事件中和抗體用于治療的單劑價格為400-1000美元，因中和抗體價格相比疫苗較為高昂，暫不考慮發(fā)展中國家的預防市場需求；公共衛(wèi)生事件特殊時期、特殊地區(qū)，定價可能根據(jù)實際情況而下調(diào)。

5.4、百億美元級市場，空間廣闊

核心假設：

歐美發(fā)達國家每日新增確診人數(shù)6-8萬人，假設每日新增治療需求2萬人。預防性中和抗體主要針對高風險人群，假設高風險人群與新增確診人數(shù)比為1.5:1（密切接觸的家人、老年人及醫(yī)護人員等），即每日新增預防需求3萬人。進度最快的再生元有望在秋季完成美國政府首批訂單，因此我們假設歐美國家對中和抗體藥物的需求從11月開始逐步被滿足。

印度、巴西等發(fā)展中國家每日新增確診20萬人，因為今年底之前中和抗體將在發(fā)達國家市場上供不應求，所以只考慮公共衛(wèi)生事件持續(xù)到2021年時發(fā)展中國家的治療需求。

預計疫苗的獲批時間會晚于中和抗體，國產(chǎn)疫苗中進度最快的滅活疫苗有望今年年底上市；美國疾控中心CDC主任表示，疫苗有望今年底或明年1月在美國上市。但疫苗上市后將優(yōu)先供應醫(yī)務工作者及現(xiàn)場應急人員，普通群眾22021年春夏才能廣泛接種疫苗。考慮到疫苗接種率的提高需要一定時間，我們假設公共衛(wèi)生事件將會持續(xù)到2021年末。由于疫苗能夠提供主動免疫，預防效果更好，而且價格會遠低于中和抗體，因此我們預計疫苗上市后發(fā)達國家的預防市場會被疫苗替代，治療需求方面，隨著疫苗在健康人群中的覆蓋率逐漸提高，衛(wèi)生事件新增確診人數(shù)將會逐漸下降，因而我們假設疫苗上市后發(fā)達國家治療需求減半，即每日新增治療需求1萬人，目前發(fā)展中國家每日新增確診是發(fā)達國家的2-3倍，但考慮到抗體藥價格較高，假設發(fā)展中國家每日新增治療需求同樣為1萬人。

中和抗體的放量速度方面，現(xiàn)有的研發(fā)進度較快且披露生產(chǎn)計劃的企業(yè)包括再生元、禮來和VIR。再生元7月初獲得美國政府7-30萬劑治療劑量（或42-130萬預防劑量）的訂單，預計秋季生產(chǎn)完成；8月與羅氏合作后，再生元生產(chǎn)抗體藥物的能力將至少提升3.5倍。禮來方面，臨床試驗結(jié)果理想的情況下，也預計年底前至少上市10萬劑LY-CoV555。VIR預計2021H1開始提供VIR-7831/7832，總量將達到1000-1500萬劑。我們認為，2020年底前，再生元和禮來等走在前列的企業(yè)將有望提供50-100萬劑治療劑量（或100-200萬預防劑量）的中和抗體藥物。

公共衛(wèi)生事件持續(xù)到2020年末的情況下，我們預計中和抗體的商業(yè)化市場空間約18.3-38.4億美元，實際市場空間主要取決于中和抗體的定價及各企業(yè)的放量速度；假設公共衛(wèi)生事件持續(xù)到2021年末，我們預計中和抗體的市場空間可達68.7-146.4億美元。其中歐美發(fā)達國家市場空間更大，達到54.3-110.4億美元；發(fā)展中國家市場規(guī)模約14.4-36.0億美元。另一方面，中和抗體用于患者治療的市場空間更大，約62.4-132.0億美元；用于高風險人群預防時，因為價格高、預防時間短等劣勢，疫苗研發(fā)成功后很容易被替代，市場規(guī)模相對較小，或?qū)⒉怀^10億美元。由此可見，中和抗體的市場空間非常廣闊，而且賽道玩家比較少，全球僅有禮來、再生元、Vir Biotechnology、君實生物等少數(shù)幾家公司走在前列。

6、海內(nèi)外研發(fā)衛(wèi)生事件中和抗體的重點公司

據(jù)Antibody Therapeutics數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至2020年9月，全球共有98個靶向公共衛(wèi)生事件的病毒S蛋白的中和抗體項目，其中12個候選中和抗體藥物進入臨床研究階段。

全球范圍內(nèi)，進展速度較快的中和抗體項目包括由再生元（Regeneron）公司開發(fā)的抗體雞尾酒REGN-COV2，禮來和加拿大AbCellera公司聯(lián)合開發(fā)的中和抗體LY-CoV555，均已進入預防和治療臨床試驗階段。Vir Biotechnology聯(lián)合葛蘭素史克開發(fā)的兩種候選單克隆中和抗體VIR-7831和VIR-7832，VIR-7831已經(jīng)于8月底進入臨床II/III期試驗，VIR-7832也預計將于下半年進入臨床試驗。

國內(nèi)公司中，君實生物和中科院微生物所聯(lián)合開發(fā)的JS016、騰盛博藥的兩款中和抗體BRII-196和BRIII-198、邁威生物的MW33和神州細胞的SCTA01已進入臨床試驗階段。其中君實生物的JS016領跑，是中國第一個、全球第二個進入臨床試驗的公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體療法。該候選藥物也受到的禮來公司的青睞，雙方于今年5月4日達成協(xié)議，禮來以最高2.55億美元的價格買斷JS016大中華區(qū)以外的臨床開發(fā)和商業(yè)化權益。

6.1、再生元：中和抗體雞尾酒療法鼻祖，已有埃博拉抗體成功先例

1988年，再生元（Regeneron）公司由倫納德?施萊弗爾和喬治?雅克波羅斯創(chuàng)立于美國紐約；1991年，公司在納斯達克掛牌上市。成立之初，再生元的定位是研究神經(jīng)生長因子，試圖開發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，但先后均已失敗告終。之后公司調(diào)整戰(zhàn)略方向，開發(fā)出“Trap”技術平臺，并基于此貢獻了著名的眼科藥物EYLEA。同時，再生元還開發(fā)并整合了另一個值得稱道的技術平臺VelociSuite?，用于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和生產(chǎn)人源單克隆抗體，并以此為基礎研發(fā)出Praluent，Dupixent，Kevzara和Libtayo等成功藥品。發(fā)展至今，再生元已經(jīng)成為一家從事藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、生產(chǎn)和銷售的集成化生物制藥公司，擁有員工8100人，擁有7款美國FDA批準上市的藥品。

6.1.1、技術平臺

再生元主要有三大核心技術平臺，分別是Trap技術平臺、VelociSuite?技術平臺和Cell Production技術平臺。再生元衛(wèi)生事件抗體研發(fā)項目主要利用VelociSuite?技術平臺中的VelocImmune的小鼠模型。

VelociSuite?技術平臺用于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和生產(chǎn)人的單克隆抗體，并提高單克隆抗體的生產(chǎn)效率，核心優(yōu)勢是能夠簡化抗體藥物的研發(fā)工藝并提高抗體新藥的研發(fā)品質(zhì)。VelociSuite?技術平臺由VelociGene、VelociMouse、VelocImmune、VelociMab、VelociT、VelociHum和Veloci-Bi七部分組成。VelocImmune是其中最為核心的技術，用于生產(chǎn)全人源單克隆抗體，作用原理是通過將人類基因片段注入到小鼠體內(nèi)，多快好省地產(chǎn)生出以人類基因為基礎的單抗，也就是優(yōu)化的全人源抗體，從而降低抗體的免疫原性，被譽為“有史以來最偉大的哺乳動物基因工程”。此外，VelociGene能夠快速、自動化編輯產(chǎn)生目標基因或高度定制化的基因，VelociMouse用于培育原代胚胎干細胞小鼠，VelociMab用于快速篩選抗體和快速生產(chǎn)表達細胞系。

6.1.2、中和抗體項目

再生元擁有全球領先的全人源抗體轉(zhuǎn)基因小鼠技術平臺，最快可在6個月內(nèi)完成臨床前研究、抗體篩選以及生產(chǎn)。目前再生元已用該技術成功研發(fā)了埃博拉病毒中和抗體藥物REGN-EB3、MERS病毒中和抗體RGEN3048-3051，因此其針對衛(wèi)生事件的雞尾酒抗體療法也備受期待。

1）埃博拉抗體藥物REGN-EB3

1976年至2018年間，世衛(wèi)組織WHO共報告了20多起埃博拉公共衛(wèi)生事件，其中2014年爆發(fā)的埃博拉公共衛(wèi)生事件最為猛烈，約有29000人感染，超過11300人死亡。為徹底攻克這一惡性傳染病，全球眾多醫(yī)療機構付出了巨大努力，最終產(chǎn)生了四款候選藥物：

第一款名為MAb114，是由美國國家過敏癥與傳染病研究所（NIAID）開發(fā)的一種單克隆抗體，是從1995年剛果埃博拉公共衛(wèi)生事件中的一個幸存者血液中分離而來的。2018年12月，位于邁阿密的生物科技公司Ridgeback Biotherapeutics宣布，從美國NIAID手中買下了MAb114單抗的權利。MAb114已被美國FDA授予孤兒藥和突破性療法，其作用機制是通過和埃博拉病毒的糖蛋白（Glycoprotein，GP）相結(jié)合，從而阻斷埃博拉病毒和人體細胞表面受體的結(jié)合。

第二款名為ZMapp，由3種嵌合體單抗組成，其中兩個抗體由加拿大國家微生物實驗室開發(fā)，另一抗體則來自于美國陸軍傳染病研究所。該療法后來被授權給Mapp公司。

第三個名為REGN-EB3，是再生元公司利用其抗體研發(fā)平臺在六個月內(nèi)就完成開發(fā)的創(chuàng)新療法。它是一款由3種單抗（REGN3470、3471和3479）組成的雞尾酒療法。采用3個抗體是因為埃博拉病毒在不同爆發(fā)中會發(fā)生突變，這三個抗體每種都能結(jié)合到病毒的不同位點，從而從整體上增強雞尾酒療法對付突變的埃博拉病毒的能力。

第四個名為瑞德西韋（Remdesivir），即在衛(wèi)生事件期間人盡皆知的“人民的希望”，是吉利德公司開發(fā)的小分子抗病毒藥物。它是一種前藥，可代謝成為活性的GS-441524，能夠起到干擾病毒中的“RNA依賴RNA聚合酶”（RNA-dependent RNA polymerase）的作用。

2018年末，WHO啟動了一項名為“PALM”的大型隨機臨床試驗，入組681名患者。2019年11月，對于499名患者的初步試驗結(jié)果發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上，結(jié)果表明：在接受治療的第28天，實驗組總體死亡率分別為REGN-EB3（33.5%），MAb114（35.1%），ZMapp（49.7%）和Remdesivir（53.1%）；對于低病毒載量的患者，死亡率分別是REGN-EB3組（11.2%），MAb114（9.9%），ZMapp（24.5%）和Remdesivir（29.0%）。目前，整個埃博拉公共衛(wèi)生事件的死亡率為67%?；诖搜芯拷Y(jié)果，可以看出REGN-EB3和MAb114優(yōu)于另外兩款藥物，將進一步進行后續(xù)的評價。

2）公共衛(wèi)生事件的病毒雞尾酒抗體REGN-COV2

公共衛(wèi)生事件爆發(fā)后，2020年2月3日，再生元宣布與美國衛(wèi)生和公共服務部（HHS）合作，共同研發(fā)針對公共衛(wèi)生事件的病毒SARS-CoV-2的治療性抗體藥物。根據(jù)再生元公司披露的預期進度，3月已經(jīng)完成預防和治療性中和抗體的篩選，4月份推進動物實驗，6月開始小規(guī)模生產(chǎn)，進行初期臨床試驗；并在8月份擴大生產(chǎn)規(guī)模，達到每月幾十萬份的預防劑量或幾萬份的治療劑量。

再生元的公共衛(wèi)生事件的病毒抗體藥物名為REGN-COV2，是由REGN10987和REGN10933兩個單抗組成的雞尾酒抗體藥物。再生元基于VelocImmune轉(zhuǎn)基因小鼠模型和衛(wèi)生事件康復患者血液這兩條途徑初步篩選出200多個候選抗體，最終根據(jù)候選抗體和S蛋白的結(jié)合能力、中和能力以及三維結(jié)構表征等參數(shù)篩選出兩個最合適的單抗組成“雞尾酒”療法。REGN10987和REGN10933非競爭性且同時與SARS-CoV-2病毒S蛋白的關鍵受體結(jié)合域（RBD）結(jié)合，阻斷病毒RBD與人體細胞受體ACE2的結(jié)合界面。其中REGN10933靶向處于ACE2結(jié)合界面邊緣的刺突樣環(huán)狀區(qū)域，REGN10933從上方結(jié)合病毒RBD，極大的阻礙了病毒RBD和宿主細胞ACE2的結(jié)合；而REGN10987從正面和左下方結(jié)合病毒RBD。

當使用單個抗體進行治療時，病毒可能會產(chǎn)生多種基因突變逃避抗體的阻斷作用，對于結(jié)合高度保守區(qū)域的抗體也是如此。另一項發(fā)表在Science上的研究表明，使用REGN-COV2雞尾酒抗體治療公共衛(wèi)生事件的病毒時，由于REGN-COV2的兩種抗體可以同時非競爭性地結(jié)合RBD的不同區(qū)域，而且病毒同時在兩個不同位點發(fā)生突變的可能性很小，因此可以降低病毒通過基因突變逃避單抗治療的可能性。

再生元雞尾酒抗體藥物REGN-COV2已經(jīng)進入預防衛(wèi)生事件感染的III期臨床研究和治療衛(wèi)生事件患者的II/III期臨床研究。2020年6月11日，再生元的雞尾酒抗體藥物REGN-COV2首次進入臨床研究，采用適應性臨床設計開啟治療住院以及非住院衛(wèi)生事件患者的2項臨床研究，目前該2項臨床研究已經(jīng)進入II/III期臨床。在I期臨床試驗中，對包含30例住院和非住院衛(wèi)生事件患者的初始隊列的審查發(fā)現(xiàn)REGN-COV2表現(xiàn)出良好的安全性；基于該結(jié)果，REGN-COV2此次直接進入了預防衛(wèi)生事件感染的3期臨床研究。

2020年7月6日，再生元的雞尾酒抗體藥物REGN-COV2進入預防試驗III期臨床研究，預防處于高暴露風險的未感染者（例如醫(yī)護人員或急救人員）和與COVID-19患者密切接觸的未感染者（例如患者的家人），這是全球首個進入3期臨床的預防公共衛(wèi)生事件的病毒感染的抗體。此次啟動的III期預防試驗將在大約100家研究中心進行，預計在美國將招募2000名受試者；該試驗將評估SARS-CoV-2感染狀態(tài)。

在住院（估計入組人數(shù)=1850）和非住院（估計入組人數(shù)=1050）患者中進行的II/III期治療試驗計劃在美國、巴西、墨西哥和智利的約150家研究中心進行，并將評價病毒學和臨床終點，預計在今年8月份獲得初步數(shù)據(jù)。所有試驗均為適應性設計，入組患者的最終數(shù)量將取決于試驗進展和II期研究的結(jié)果。

2020年7月7日，再生元宣布與美國生物醫(yī)學高級研究與開發(fā)局（BARDA）和美國國防部簽訂REGN-COV2雞尾酒抗體的制造和供應協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，美國政府將花費4.5億美元購買相當于7-30萬治療劑量，或42-130萬預防劑量的REGN-COV2雞尾酒抗體藥物，具體給藥劑量將在臨床試驗中進行評估并加以確定。再生元預計可在夏末生產(chǎn)出第一批藥物，秋季完成全部的藥物生產(chǎn)。

2020年8月19日，再生元與羅氏共同宣布達成衛(wèi)生事件中和抗體藥物的生產(chǎn)合作。羅氏擁有全球最大的抗體藥物生產(chǎn)基地，與羅氏合作后，再生元生產(chǎn)抗體藥物的能力將至少提高3.5倍。兩家公司將合作開發(fā)和制造雞尾酒抗體藥物REGN-COV2，再生元負責REGN-COV2在美國的銷售，而羅氏將負責該藥物在全球范圍內(nèi)（美國以外）的分銷。

2020年9月14日，再生元與牛津大學宣布將開展一項3期臨床試驗RECOVERY （Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY），以評估再生元雞尾酒療法REGN-COV2在2000名英國住院患者中的治療效果，主要評估REGN-COV2對患者死亡率，住院時間和通風需求的影響。

6.1.3、盈利與估值

再生元2019年全年實現(xiàn)營業(yè)收入78.63億美元；2020 H1實現(xiàn)營業(yè)收入37.80億美元，同比增長28.13%。公司2019年全年凈利潤為21.16億美元；2020 H1實現(xiàn)凈利潤15.22億美元，同比猛增132.64%。受公共衛(wèi)生事件影響，許多制藥公司今年上半年業(yè)績出現(xiàn)下滑，而再生元卻實現(xiàn)了營業(yè)收入與凈利潤雙增長，主要是核心產(chǎn)品眼科藥EYLEA、抗炎藥Dupixent和PD-1單抗Libtayo的業(yè)績增長，以及美國政府對其抗體雞尾酒REGN-COV2的訂貨協(xié)議帶來的。公司2019年的研發(fā)投入為30.37億美元，占營業(yè)收入之比為38.62%，同比增長38.93%。再生元一直非常重視研發(fā)投入，是全球制藥企業(yè)50強中研發(fā)費用率最高的公司；2010-2019年研發(fā)費用的CAGR為22.5%，研發(fā)費用率穩(wěn)定在40%左右。

公司股價從2011年重磅眼科藥物EYLEA獲批上市后開始快速上漲，截至2019年12月31日，公司市值414.1億美元，PE（TTM）19.2。2020年初受公共衛(wèi)生事件等影響美股大跌，但再生元公司卻逆流而上；后雖有回調(diào)，截至9月18日股價漲幅仍高達48.7%。同期納斯達克指數(shù)僅上漲18.7%，可見大家對再生元開發(fā)的抗體雞尾酒療法寄望頗高。截至2020年9月18日，公司市值590.7億美元，PE（TTM）19.8。

6.2、禮來：通過合作開發(fā)尋公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體突破

禮來公司（Eli Lilly and Company）成立于1876年，由藥學家Eli Lilly創(chuàng)建，并最終以他的姓名命名。禮來總部設在美國印第安納波利斯，擁有全職雇員3.4萬名。禮來是一家市值超千億美元的全球性制藥公司，也是全球第一個上市胰島素和生產(chǎn)抗生素的企業(yè)，形成了以中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)、抗感染、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、糖尿病和免疫學等為主的治療領域。目前，禮來公司在波多黎各及17個其他國家設有辦公機構，在全球超過55個國家/地區(qū)進行臨床研究，產(chǎn)品銷往約125個國家。

6.2.1、中和抗體項目

禮來在衛(wèi)生事件中和抗體領域主要有兩項布局：一是和加拿大生物技術公司AbCellera合作開發(fā)了LY-CoV555，二是投資最高2.55億美元購買君實生物JS016大中華以外地區(qū)的臨床開發(fā)和商業(yè)化權益。其中LY-CoV555于6月1日宣布進入I期臨床，與君實生物合作開發(fā)的JS016于6月7日獲批進入I期臨床，分別是全球第一、第二個進入臨床試驗階段的潛在中和抗體。目前來看，禮來參與的兩個中和抗體項目最先進入I期臨床試驗，或成衛(wèi)生事件中和抗體研發(fā)的最大贏家。JS016的研發(fā)及臨床進展將在君實生物部分詳細介紹，這里重點介紹禮來和AbCellera合作開發(fā)的LY-CoV555。

LY-CoV555是由禮來與加拿大生物技術公司AbCellera合作開發(fā)的一個潛在用于預防和治療衛(wèi)生事件的單克隆中和抗體。在AbCellera和美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）的疫苗研究中心從美國首批COVID-19康復者的血樣中分離出抗體后，禮來公司的科學家用了不到三個月的時間開發(fā)出這種對公共衛(wèi)生事件的病毒S蛋白具有強效中和作用的單克隆抗體。

2020年6月2日，禮來宣布其與AbCellera合作開發(fā)的中和抗體LY-CoV555的1期臨床研究（NCT04411628）已對首批患者進行了給藥。與安慰劑的對照研究將評估COVID-19住院患者的安全性和耐受性，6月底可得出結(jié)果。

I期臨床試驗的結(jié)果表明LY-CoV555在所有測試劑量下均具有良好的耐受性，未觀察到與藥物相關的嚴重不良事件（SAE），因此禮來開展了另外2項研究。一項是涉及550例患者的II期臨床研究BLAZE-1（NCT04427501），研究對象是最近被診斷出COVID-19的輕至中度患者。禮來預計將于9月完成BLAZE-1的入組，此后會很快公布初步結(jié)果，并在2020年11月獲得完整數(shù)據(jù)。另一項III期臨床試驗BLAZE-2將招募2400名受試者，該臨床試驗將在美國政府的幫助下，在有感染高風險和健康狀況不佳的人群——長期護理機構（通常指療養(yǎng)院和輔助生活社區(qū)）的居住者和工作人員中進行，測試單劑量LY-CoV555是否能在4周內(nèi)預防公共衛(wèi)生事件的病毒感染，以及是否能在8周內(nèi)減少COVID-19并發(fā)癥。禮來公司發(fā)言人表示，II期和III期試驗的數(shù)據(jù)披露高度依賴于患者入組。如果LY-CoV555被證明有效，到今年年底將有10萬劑以上的藥物可用。

2020年8月4日，美國國立衛(wèi)生研究院NIH啟動加速計劃ACTIV，這是一項美國政府聯(lián)合企業(yè)開展的公私合作計劃，旨在加速有潛力的公共衛(wèi)生事件的病毒候選藥物和疫苗的研發(fā)。該計劃針對禮來的LY-CoV555開展ACTIV-2和ACTIV-3兩項研究，ACTIV-2針對輕至中度患者，目前在開展II期臨床試驗，主要目標是評估抗體藥物的安全性及有效性。如果藥物沒有嚴重的安全隱患，并且療效符合標準，將進入III期臨床試驗。ACTIV-3是針對住院患者的III期臨床試驗，主要目的與ACTIV-2相同。據(jù)悉，LY-CoV555是該試驗評估的第一個藥物，稍后可能還會在同一試驗方案下研究其他治療藥物。

2020年9月16日，禮來公布BLAZE-1研究的中期結(jié)果，顯示使用中和抗體LY-CoV555單藥治療輕至中度COVID-19患者，可使其住院率降低72%。BLAZE-1研究針對新確診的輕至中度COVID-19患者，計劃入組800例受試者，分別進行LY-CoV555單藥治療和LY-CoV555+LY-CoV016聯(lián)合給藥治療。其中LY-CoV555單藥治療組入組452例患者，分別給予安慰劑和700mg、2800mg和7000mg的LY-CoV555。主要終點是第11天患者體內(nèi)病毒載量較基線水平的變化，次要終點還包括安全性、第29天因COVID-19導致住院、急診或死亡的受試者比例等。結(jié)果顯示，2800mg劑量水平LY-CoV555治療達到了預設的主要終點，其他劑量組均未達到主要終點；但大多數(shù)患者，包括接受安慰劑的患者，在第11天都能達到病毒幾乎完全清除的狀態(tài)。合并各劑量組數(shù)據(jù)綜合分析后發(fā)現(xiàn)，LY-CoV555治療患者中住院或急診的發(fā)生率為1.7%（5/302），安慰劑組為6%（9/150），提示LY-CoV555可使輕至中度COVID-19患者的住院和急診風險降低72%。此外，LY-CoV555耐受性良好，無藥物相關嚴重不良事件報道。各劑量組的治療相關緊急不良事件與安慰劑組相似。病毒RNA測序顯示，安慰劑組和各劑量治療組均有發(fā)生LY-CoV555耐藥變異，LY-CoV555治療組的耐藥發(fā)生率比安慰劑組要高（8% vs 6%）。

同日，禮來和安進宣布將合作生產(chǎn)公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體藥物，以增強禮來的供應能力。兩家公司預計2021年將生產(chǎn)百萬劑中和抗體藥物。

6.2.2、盈利與估值

禮來2019年全年實現(xiàn)營業(yè)收入223.20億美元；2020 H1實現(xiàn)營業(yè)收入113.59億美元，同比增長5.87%。近幾年公司營業(yè)收入已趨于穩(wěn)定，2015-2019年營收CAGR為2.8%。公司2019年全年凈利潤為83.18億美元；2020 H1實現(xiàn)凈利潤28.69億美元，同比下滑48.49%。公司2020 H1研發(fā)投入為27.82億美元，占營業(yè)收入之比為24.49%。最近五年禮來研發(fā)投入穩(wěn)中有增，CAGR為3.9%，費用率維持在20-25%之間。

1999-2007年間，由于禮來在百憂解等多種重磅產(chǎn)品專利斷崖后青黃不接，營收和凈利潤快速下滑，股價也隨之一跌再跌。之后禮來多方尋求合益的合作模式，以便盡快獲得具有潛力的藥品管線和技術，比如和信達生物合作開發(fā)以PD1為代表的藥品，此次衛(wèi)生事件購買君實生物JS016大中華區(qū)以外的臨床開發(fā)和商業(yè)化權益等。實踐證明禮來這條路線取得了成功，公司股價在2010年開始穩(wěn)步回升，2018年后開始快速上漲，截至2019年12月31日，公司市值1259.2億美元，PE（TTM） 15.9。2020年初受公共衛(wèi)生事件等影響美股大跌，公司股價受到一定影響后迅速反彈，截至2020年9月18日，市值1474.6億美元，PE（TTM）26.2。

6.3、Vir Biotechnology：與GSK合作開發(fā)公共衛(wèi)生事件的病毒單克隆中和抗體

Vir Biotechnology成立于2016年，2019年10月在納斯達克上市，總部位于美國加州舊金山，擁有全職雇員220余人。VIR是一家臨床階段的免疫學公司，致力于將免疫學見解與尖端技術相結(jié)合，以治療和預防嚴重的傳染病，其使命是創(chuàng)建一個沒有傳染病的世界。

6.3.1、技術平臺

VIR認為應用免疫學的最新進展來對抗傳染病的時代已經(jīng)來臨。為此，VIR采用的方法是先確定免疫系統(tǒng)在對抗特定病原體方面的局限性、該病原體的脆弱性以及先前方法失敗的原因；然后利用強大的技術平臺（這些技術可以單獨或組合使用）開發(fā)有效的治療方法。VIR通過內(nèi)部開發(fā)、協(xié)作和收購組建了四大技術平臺：抗體平臺、T細胞平臺、先天免疫平臺和siRNA 平臺。其中抗體平臺用于識別和開發(fā)針對病原體的抗體藥物，覆蓋的病原體包括乙肝病毒（HBV），甲流病毒和公共衛(wèi)生事件的病毒等。VIR利用該抗體平臺對發(fā)現(xiàn)的全人源抗體進行工程改造，以增強其治療潛力。

6.3.2、研發(fā)管線

目前VIR的的研發(fā)管線主要針對乙型肝炎（HBV）、甲型流感、衛(wèi)生事件、艾滋病（HIV）和肺結(jié)核（TB）等，單獨或組合使用公司現(xiàn)有技術平臺開發(fā)有效療法。除了針對公共衛(wèi)生事件的病毒SARS-CoV-2的中和抗體藥物外，公司針對乙肝病毒HBV、甲流病毒也有開發(fā)單克隆中和抗體藥物。

1）乙肝

全球每年約有2.9億人長期感染乙肝病毒HBV，其中約90萬人死于相關并發(fā)癥。VIR-2218是皮下注射的靶向HBV的siRNA藥物，VIR-3434是皮下注射的HBV單克隆中和抗體。VIR-2218和VIR-3434有望帶來乙肝的功能性治愈，意味著在有限的治療時間后能夠終身控制病毒的復制。

2）甲型流感

VIR-2482是一種預防甲型流感的單克隆中和抗體，2019年8月開始進行I期臨床試驗，臨床前試驗顯示VIR-2482已涵蓋自1918年西班牙流感大流行以來出現(xiàn)的所有主要甲型流感病毒株，半衰期持續(xù)五到六個月，可覆蓋整個流感季。

3）衛(wèi)生事件

VIR-7831和VIR-7832都是單克隆中和抗體，已被證明具有體外中和SARS-CoV-2病毒的能力。這兩種抗體與SARS-CoV-2病毒上和SARS-CoV病毒的共享表位結(jié)合，研究表明該表位高度保守，產(chǎn)生突變逃避抗體治療的可能性更小。VIR-7831和 VIR-7832已經(jīng)過精心設計，延長了半衰期；其中VIR-7832還可以充當T細胞疫苗。

6.3.3、中和抗體項目

2020年5月，VIR在Nature上發(fā)表研究，對從SARS康復患者體內(nèi)分離的S309抗體進行了詳細的鑒定和表征。以往的臨床試驗證明單克隆中和抗體能降低埃博拉病人病毒水平，起到有效中和病毒毒力、實質(zhì)性改善臨床癥狀、降低感染者死亡率等作用。治療埃博拉病毒感染的單克隆中和抗體mAb114已被美國FDA授予突破性療法和孤兒藥資格。VIR正在使用與開發(fā)mAb114相同的平臺開發(fā)S309抗體以治療衛(wèi)生事件。基于S309抗體，VIR和葛蘭素史克（GSK）合作開發(fā)了兩種候選單克隆抗體藥物VIR-7831和VIR-7832。

VIR-7831和VIR-7832能夠有效中和公共衛(wèi)生事件的病毒，且能夠有效防止公共衛(wèi)生事件的病毒因突變產(chǎn)生的抗藥性。具體而言，二者靶向SARS病毒（SARS-CoV）和公共衛(wèi)生事件的病毒的共享表位，該表位高度保守，研究證明經(jīng)過10次傳代后沒有發(fā)生突變逃逸抗體治療。兩種單克隆抗體在體外都表現(xiàn)出免疫效應，允許招募免疫細胞來殺死已經(jīng)感染的細胞。兩種抗體的Fc片段已經(jīng)過工程化改造，以提高患者肺部的生物利用度和延長半衰期；Fc區(qū)域經(jīng)過“XX2”突變改造的VIR-7832還可以充當T細胞疫苗。

2020年8月31日，VIR和GSK宣布上周完成了合作開發(fā)的公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體VIR-7831（也稱為GSK4182136）2/3期臨床試驗中第一例患者的給藥。這項名為COMET-ICE的研究將在全球范圍內(nèi)招募約1300名衛(wèi)生事件早期感染者，目的是評估單劑量的VIR-7831用于預防輕至中度COVID-19患者住院的安全性和有效性。研究預計在今年年底前獲得初步結(jié)果，在2021年第一季度獲得完整結(jié)果，并盡可能在2021年上半年讓患者接受該抗體藥物的治療。未來VIR和GSK還將針對VIR-7831開展另外兩項臨床試驗，一項用于治療重癥住院患者，另一項用于預防公共衛(wèi)生事件的病毒感染。兩家公司預計在今年晚些時候開展另一個在研中和抗VIR-7832的2期臨床試驗，該抗體具有與VIR-7831相同的特征，同時可以作為治療和/或預防性T細胞疫苗。

此前VIR在公司公告中表示，如果這些中和抗體藥物被證明有效，預計2021年將生產(chǎn)1000萬-1500萬劑，其中藥明生物負責臨床試驗所需的初始生產(chǎn)，Biogen和三星生物負責大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。VIR和GSK關于SARS-CoV-2中和抗體的合作項目分工明確，VIR負責研發(fā)，GSK主導商業(yè)化，兩家公司各自負責部分臨床生產(chǎn)，銷售收入將按照VIR75%、GSK25%的比例進行分配。VIR和GSK在開發(fā)公共衛(wèi)生事件的病毒治療藥物方面開展了多項合作，除了中和抗體藥物，還包括疫苗和基因治療藥物。

6.3.4、盈利與估值

VirBiotechnology 暫無產(chǎn)品獲批上市，主要靠非核心業(yè)務創(chuàng)收，收入較低且波動較大。2019年全年實現(xiàn)營業(yè)收入809萬美元；2020 H1實現(xiàn)營業(yè)收入7271萬美元，同比增長1173.8%。公司2019年全年繼續(xù)虧損1.75億美元，2020 H1虧損1.08億美元。2017-2020 H1公司研發(fā)費用分別為0.63、1.00、1.48和1.45億美元，主要原因是公司處于生物創(chuàng)新藥行業(yè)，多個在研產(chǎn)品進入臨床臨床前試驗階段，導致公司研發(fā)費用持續(xù)增長。

公司于2019年10月在納斯達克上市，發(fā)行價20美元/股，上市當天破發(fā)近30%。此后股價一路走低，截至2019年12月31日，公司市值13.5億美元，PS(TTM) 134.7。2020年2月公司宣布研發(fā)衛(wèi)生事件中和抗體藥物后，股價一度飆升至60.2美元/股，之后快速回調(diào)；4月公司宣布GSK投資2.5億美元共同開發(fā)單克隆中和抗體后，股價再次上揚；9月18日回調(diào)至32.7美元/股。截至2020年9月18日，公司市值41.6億美元，PS(TTM) 55.4。

6.4、君實生物：JS016國內(nèi)領跑，與禮來達成合作協(xié)議

君實生物成立于2012年12月，是一家以開發(fā)治療性抗體為主的創(chuàng)新驅(qū)動型生物制藥公司，致力于創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，以及在全球范圍內(nèi)的臨床研發(fā)及商業(yè)化。公司目前自主研發(fā)的重磅PD-1單抗（特瑞普利單抗）已上市銷售，在研管線豐富，主要覆蓋腫瘤、代謝、自身免疫、神經(jīng)系統(tǒng)、抗感染等重大疾病領域。

公司旨在通過源頭創(chuàng)新來開發(fā)首創(chuàng)（First-in-class）或同類最優(yōu)（Best-in-class）的藥物。在中國區(qū)域內(nèi)，君實生物憑借卓越的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)能力、先進的生物技術研發(fā)、全產(chǎn)業(yè)鏈大規(guī)模生產(chǎn)技術及快速擴大極具市場潛力的在研藥品組合，在腫瘤免疫療法、自身免疫性疾病及代謝疾病治療方面處于領先地位。公司成立以來發(fā)展迅速，已成為國內(nèi)首家獲得抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準、抗PCSK9單克隆抗體NMPA臨床申請批準的中國公司，并取得了全球首個治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國NMPA和美國FDA的臨床申請批準。

6.4.1、技術平臺

君實生物已自主研發(fā)建立了涵蓋蛋白藥物從早期研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的整個生命周期的完整技術體系，包括七個主要的技術平臺：（1）抗體篩選及功能測定的自動化高效篩選平臺，（2）人體膜受體蛋白組庫和高通量篩選平臺，（3）抗體人源化及構建平臺，（4）高產(chǎn)穩(wěn)定表達細胞株篩選構建平臺，（5）CHO 細胞發(fā)酵工藝開發(fā)平臺，（6）抗體純化工藝及制劑工藝開發(fā)與配方優(yōu)化平臺，（7）抗體質(zhì)量研究、控制及保證平臺。其中，抗體篩選及功能測定的自動化高效篩選平臺、人體膜受體蛋白組庫和高通量篩選平臺、高產(chǎn)穩(wěn)定表達細胞株篩選構建平臺和抗體質(zhì)量研究、控制及保證平臺為公司的核心技術平臺。

6.4.2、中和抗體項目

從進度上看，從中科院微生物所2月初從康復期病人內(nèi)篩選出全人源單克隆中和抗體到6月初進入臨床試驗，君實生物JS016單克隆中和抗體的臨床前研發(fā)僅用時4個月。JS016是國內(nèi)首個、全球第二個進入臨床人體試驗階段的潛在中和抗體藥物，7月7日已完成受試者給藥，預計9月能獲得初步結(jié)果。

2020年1月中旬，中科院微生物所組建研究團隊，從康復病人血清體內(nèi)分離鑒定到幾十株全人源抗體。

2020年3月20日，君實生物宣布與中科院微生物所合作，共同開發(fā)生產(chǎn)中和抗體。君實生物與中科院微生物所發(fā)揮各自優(yōu)勢，聯(lián)合攻關，目前已獲得多株能夠阻斷病毒入侵的中和抗體并開展了動物實驗，初步的體外實驗驗證了抗體的阻斷活性。

2020年5月4日，君實生物宣布與禮來合作研發(fā)衛(wèi)生事件中和抗體藥物。禮來將獲得大中華區(qū)以外地區(qū)進行產(chǎn)品臨床開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨占許可，君實生物將持有大中華區(qū)的所有權利。禮來表示將在今年第二季度向美國FDA申報其在美的臨床試驗。合作協(xié)議的具體內(nèi)容包括：（1）授權禮來在大中華區(qū)以外對君實衛(wèi)生事件抗體開展研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的獨占許可；（2）禮來將向公司支付1000萬美元首付款，并在君實每個衛(wèi)生事件抗體（單用或組合）實現(xiàn)規(guī)定的里程碑事件后，向公司支付最高2.45 億美元的里程碑款，外加該產(chǎn)品銷售凈額兩位數(shù)百分比的銷售分成；（3）雙方將推進衛(wèi)生事件抗體新藥臨床試驗和商業(yè)化，按照雙方同意的條款和條件下，禮來將以7500萬美元認購君實生物新發(fā)行的H股股份（潛在認購）。

2020年5月26日，君實生物與微生物所合作研發(fā)的中和抗體臨床前研究成果發(fā)表在Nature上，研究發(fā)現(xiàn)了兩種具有較強公共衛(wèi)生事件的病毒SARS-CoV-2特異性中和活性的特定人類單克隆中和抗體，其中代號為CB6的在體外實驗中表現(xiàn)出更強的阻斷能力，不僅比宿主細胞受體的親和力高100-200倍以上，且與病毒結(jié)合區(qū)域高度重疊，使得病毒與宿主細胞結(jié)合的可能性大大降低。在恒河猴動物實驗中，CB6抗體能夠顯著抑制病毒感染，顯示出治療和預防效果。

君實生物基于CB6抗體開發(fā)了衛(wèi)生事件中和抗體藥物JS016。臨床前研究顯示，JS016對公共衛(wèi)生事件的病毒S蛋白的RBD結(jié)合域表現(xiàn)出極高的特異性親和力，達到nM水平，能夠搶先與病毒結(jié)合，從而從源頭阻斷病毒入侵宿主細胞。在有效性方面，恒河猴動物感染實驗顯示JS016表現(xiàn)出治療和預防效果。這是全球首個報告抗公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體的非人靈長類動物實驗結(jié)果。在安全性方面，JS016抗體基因來源于康復病人單個B細胞，是全人源天然抗體，經(jīng)人體免疫系統(tǒng)篩選，不結(jié)合人體自身抗原，預期有較好的安全性。此外，為了減少抗體介導的急性肺損傷風險，確保臨床應用中的安全性，研發(fā)團隊對JS016進行了Fc區(qū)域改造，有效降低了可能存在的抗體依賴增強效應（ADE）、抗體介導的細胞毒作用（ADCC）以及細胞吞噬作用（ADCP）。

2020年6月7日，君實生物和中科院微生物所共同開發(fā)的重組全人源單克隆抗體JS016獲批進入I期臨床試驗階段，在復旦大學附屬華山醫(yī)院完成首例受試者給藥。JS016是國內(nèi)最早、全球第二個進入臨床階段的公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體。

該臨床試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的I期臨床研究，由復旦大學附屬華山醫(yī)院張菁教授與張文宏教授聯(lián)合主持，旨在評價JS016靜脈注射給藥在中國健康志愿者中的耐受性、安全性和藥代動力學特征及免疫原性，為探索JS016在人體中抗公共衛(wèi)生事件的病毒的治療與預防療效提供依據(jù)。

2020年7月7日，國內(nèi)的臨床試驗按照既定方案，完成4個劑量組共40例受試者給藥，截至7月13日，尚未觀察到劑量限制性事件（DLE），為進一步探索JS016新藥在人體中抗公共衛(wèi)生事件的病毒的療效提供安全性依據(jù)。君實生物計劃盡快開展針對輕型/普通型衛(wèi)生事件患者的Ib期臨床研究，以及針對重型及危重型衛(wèi)生事件患者的II/III期臨床研究。同時，公司也將后續(xù)開展針對公共衛(wèi)生事件的病毒高危人群的研究，以評價JS016對公共衛(wèi)生事件的病毒感染的預防作用。

2020年5月禮來與君實生物簽訂中和抗體合作開發(fā)協(xié)議后，2020年6月19日，禮來已啟動JS016（LY3832479）在美國的I期臨床試驗，計劃在24名健康參與者中以單次靜脈注射劑量評估LY3832479的耐受性，安全性，藥代動力學和免疫原性。隨后，禮來啟動LY3832479針對輕至中度COVID-19患者的II期臨床治療實驗，評估其與LY-CoV555聯(lián)合給藥時緩解或改善患者臨床的情況。

6.4.3、盈利與估值

2019年以前公司主要靠非核心業(yè)務創(chuàng)收，收入低且波動大；2019年2月首個自主研發(fā)的PD-1單抗藥物特瑞普利單抗上市后，營業(yè)收入開始跨越式提升。2019年君實生物全年實現(xiàn)營業(yè)收入7.75億元，同比猛增26375%；2020 H1實現(xiàn)營業(yè)收入5.75億元，同比增長85.9%。公司2019年全年繼續(xù)虧損7.48億元，2020 H1虧損6.00億元。隨著公司上市品種特推普利單抗獲批適應癥的拓展及阿達木單抗生物類似藥等UBP1211獲批上市，預計公司營收將進入高速增長期，2022-23年有望實現(xiàn)盈利。2020 H1公司研發(fā)、銷售和管理費用分別為7.09億元、2.28億元和1.44億元，研發(fā)費用為營業(yè)收入的123.3%，同比2019 H1的119.4%增長3.9 pp。君實生物一直非常重視研發(fā)，研發(fā)支出顯著高于同行業(yè)上市公司平均水平且一直穩(wěn)步提升。主要原因是公司處于生物創(chuàng)新藥行業(yè)，多個在研產(chǎn)品進入臨床階段，因而研發(fā)費用持續(xù)增長。

君實生物2020年7月15日在科創(chuàng)板上市，此前在2018年底已登陸港交所。截至2020年9月18日，公司市值720.5億元，PS（TTM）77.5。

6.5、神州細胞：國內(nèi)第四個進入臨床的中和抗體

神州細胞是一家創(chuàng)新型生物制藥研發(fā)公司，主要從事單克隆抗體、重組蛋白和疫苗等生物藥的研發(fā)生產(chǎn)，專注于惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和遺傳病等多個治療和預防領域。集團下屬的神州細胞工程有限公司創(chuàng)辦于2002年，是中國最早專門從事大分子生物藥研發(fā)的企業(yè)之一。2020年6月，公司在科創(chuàng)板掛牌上市。

6.5.1、技術平臺

自成立以來，公司專注于研發(fā)具有領先技術水平和成本優(yōu)勢的生物藥，建立了生物藥上、中、下游全鏈條技術平臺，包括五大核心技術體系：（1）創(chuàng)新中和抗體候選藥物發(fā)現(xiàn)技術體系；（2）生物藥高效生產(chǎn)工藝技術體系；（3）生物藥質(zhì)量控制技術體系；（4）生物藥成藥性評價技術體系；（5）規(guī)?；a(chǎn)及管理技術體系。

6.5.2、中和抗體項目

ClinicalTrails資料顯示，神州細胞研發(fā)的針對公共衛(wèi)生事件的病毒的中和抗體SCTA01已經(jīng)于7月24日進入臨床試驗階段。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次劑量研究的I期臨床試驗，目的是評估健康中國受試者中SCTA01的耐受性，安全性和藥代動力學。

6.6、騰盛博藥：與清華、深圳三院合作開發(fā)公共衛(wèi)生事件的病毒中和抗體

騰盛博藥成立于2018年4月，在中美兩地都設有分部，專注于加快創(chuàng)新和優(yōu)化中國患者獲取藥物的渠道。同時，公司宣布完成2.6億美元A輪融資，由ARCH Venture Partners、通和毓承資本、博裕資本、紅杉資本中國基金、云鋒基金和藍池資本領投。

6.6.1、中和抗體項目

2020年3月31日，騰盛博藥宣布與清華大學、深圳市第三人民醫(yī)院合作，共同推動針對公共衛(wèi)生事件全人源單克隆中和抗體的研究、轉(zhuǎn)化、生產(chǎn)和商業(yè)化。

清華大學張林琦教授實驗室與深圳市第三人民醫(yī)院張政團隊在國內(nèi)康復患者中篩選出多個具有治療潛力的全人源單克隆中和抗體（mAb）。基于此項研究，三方將共同推進多個候選分子項目以用于公共衛(wèi)生事件的病毒感染的預防和治療。通過合作，他們在6個月內(nèi)完成了從選定先導藥物到在人體中進行首劑用藥的臨床試驗。目前基于篩選出的單克隆中和抗體開發(fā)的兩款候選藥物BRII-196和BRII-198已進入I期臨床試驗，主要目的是評估安全性、耐受性和藥代動力學。

小結(jié)

目前SARS-CoV-2中和抗體進入臨床試驗階段的海外公司主要有禮來、再生元、Vir Biotechnology和阿斯利康等，國內(nèi)企業(yè)中君實生物領跑。從臨床試驗的階段來看，大多數(shù)中和抗體候選藥物集中在臨床I期試驗，目的是評估候選抗體的安全性、耐受性和藥代動力學。禮來×AbCellera的LY-CoV555和再生元的REGN-COV2進度最快，已經(jīng)啟動旨在預防衛(wèi)生事件的III期臨床試驗。其中，禮來LY-CoV555針對高風險人群的暴露前預防，入組的受試者主要是療養(yǎng)院和輔助生活社區(qū)的居住者和工作人員等；再生元REGN-COV2的預防試驗覆蓋全面，入組的受試者為衛(wèi)生事件確診病例的家庭密切接觸者（暴露后預防）和醫(yī)護人員及急救人員（暴露前預防）。禮來和再生元的能夠快速推進臨床試驗的原因是，他們在獲得I期臨床的初步結(jié)果后就會迅速開展II/III期臨床，然后多項臨床試驗并行，搶占研發(fā)賽道先機。

從進入臨床試驗的時間來看，禮來LY-CoV555是全球最先進入臨床試驗的單克隆中和抗體，6月底已證明具有良好的安全性和耐受性。君實生物的JS-016是全球第二個、中國第一個進入臨床試驗的中和抗體，禮來買斷大中華區(qū)以外的開發(fā)和商業(yè)化權益后，也于6月19日啟動了在美國的臨床試驗。目前國內(nèi)進入臨床試驗的中和抗體還有騰盛博藥的BRII-196/198、邁威生物的MW33和神州細胞的SCTA01。

從臨床試驗的揭盲時間來看，進展最快的再生元和禮來均布局了預防衛(wèi)生事件的III期臨床試驗，預計1-2個月內(nèi)即可獲得初步的統(tǒng)計學結(jié)果。治療衛(wèi)生事件方面，再生元針對住院和非住院患者的2項臨床研究已經(jīng)進入II/III期臨床，預計9月底將得到III期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)。禮來預計9月完成輕至中度患者II期臨床治療試驗的入組，9月16日已公布中期試驗結(jié)果。然后將迅速推進對于輕中度或重度住院患者的另外兩項III期臨床研究，預計年底前拿到III期臨床試驗的初步結(jié)果。VIR和GSK針對VIR-7831開展的II/III期臨床試驗也預計年底前獲得III期臨床試驗的初步結(jié)果。君實生物JS016在國內(nèi)的I期臨床試驗已于7月7日完成受試者給藥，預計9月獲得初步結(jié)果。

在中和抗體藥物的研發(fā)方面，再生元抗體雞尾酒REGN-COV2在臨床試驗上領先，禮來的LY-CoV555也緊隨其后，國內(nèi)企業(yè)中君實生物走在前列。因而我們預計再生元或禮來有望成為全球率先跑到中和抗體研發(fā)賽道終點的公司，君實生物將成為國內(nèi)首個成功研發(fā)公共衛(wèi)生事件的病毒單克隆中和抗體的企業(yè)。

風險提示

1、公共衛(wèi)生事件提前結(jié)束或疫苗先行研發(fā)成功的風險：中和抗體主要用于衛(wèi)生事件的預防及治療，如果群體普遍接種疫苗或公共衛(wèi)生事件突然結(jié)束，將對中和抗體藥物的需求產(chǎn)生不利影響；

2、中和抗體研發(fā)失敗的風險：中和抗體研發(fā)項目具有技術要求高、研發(fā)投入大的特點，若臨床研發(fā)失敗將會影響產(chǎn)品上市進度，甚至無法上市，對公司盈利產(chǎn)生不利影響；

3、競爭格局加劇的風險：中和抗體研發(fā)處于快速發(fā)展及階段，隨著更多企業(yè)的加入和疫苗研發(fā)的加快，行業(yè)競爭程度將更加劇烈。

（編輯：張金亮）