FDA要求全美下架雷尼替丁，國(guó)內(nèi)藥企怎么辦？

本文來(lái)自微信公眾號(hào)“Insight數(shù)據(jù)庫(kù)”，作者張小乙。

FDA的一則通告讓一款全球累積銷(xiāo)售額接近1000億美元的老藥在美銷(xiāo)售按下暫停鍵，那國(guó)內(nèi)市場(chǎng)會(huì)發(fā)生什么變化呢?

美國(guó)FDA官網(wǎng)4月1日的消息，F(xiàn)DA要求所有藥企立即從下架所有雷尼替丁藥物，因在雷尼替丁中發(fā)現(xiàn)了一種可致癌的亞硝酸胺雜質(zhì)——N-亞硝基二甲胺(NDMA)。

雷尼替丁曾多次位居全球藥品銷(xiāo)售額第一的寶座，據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)，雷尼替丁2017年全球銷(xiāo)售額達(dá)到4.12億美元。自1985年進(jìn)入中國(guó)之后，大量企業(yè)仿制該品種，加上同類(lèi)藥物相繼入市，雷尼替丁在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷(xiāo)售額逐漸衰退。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前國(guó)內(nèi)有743個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，其中瑞陽(yáng)制藥在2019年9月通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。有20家企業(yè)已經(jīng)遞交補(bǔ)充申請(qǐng)，有2家正在進(jìn)行BE試驗(yàn)。

數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)

此次FDA發(fā)出的下架消息雖是面向美國(guó)，但國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)也需要提高警惕，在他們?yōu)槔啄崽娑〉囊恢滦栽u(píng)價(jià)耗資幾百萬(wàn)之后(據(jù)業(yè)內(nèi)估計(jì)，一款藥物的一致性評(píng)價(jià)成本約為200萬(wàn)~1000萬(wàn)之間)，還沒(méi)來(lái)得及大規(guī)模鋪占市場(chǎng)，但卻迎來(lái)了極大的不確定性。

藥典委、藥監(jiān)局早已發(fā)布聲明

事情是從2019年9月開(kāi)始發(fā)酵的。2019年9月13日，F(xiàn)DA在官網(wǎng)中第一次發(fā)布了提醒醫(yī)護(hù)人員/患者在雷尼替丁樣品中發(fā)現(xiàn)了NDMA的聲明。

2019年12月9日，國(guó)家發(fā)布了關(guān)于該品種中硝酸銨雜質(zhì)的一系列規(guī)則。藥典委發(fā)布了《關(guān)于鹽酸雷尼替丁及其制劑國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂草案的公示》和《關(guān)于枸櫞酸鉍雷尼替丁、枸櫞酸雷尼替丁片、枸櫞酸雷尼替丁膠囊國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂草案的公示》，對(duì)雷尼替丁相關(guān)的藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，雷尼替丁標(biāo)準(zhǔn)擬增加NDMA雜質(zhì)控制。

關(guān)于枸櫞酸鉍雷尼替丁、枸櫞酸鉍雷尼替丁片和枸櫞酸鉍雷尼替丁膠囊，增訂了【生產(chǎn)要求】即：應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)估以確定形成遺傳毒性雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺等的可能性。必要時(shí)，應(yīng)采用適宜的分析方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分析，以確認(rèn)N-亞硝基二甲胺等的含量符合我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)相關(guān)指導(dǎo)原則或 ICH M7 指導(dǎo)原則的要求。

2020年1月6日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布了公開(kāi)征求《化學(xué)藥物中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》意見(jiàn)，其中提到，亞硝胺雜質(zhì)令人關(guān)注，可能會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)癌癥。盡管某些食物和飲用水含有亞硝胺，但藥物中不應(yīng)存在這一物質(zhì)。

上述意見(jiàn)稿稱(chēng)，由于亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)在人體中可接受限度較小，微量雜質(zhì)的檢測(cè)和控制難度大，因此對(duì)于亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的控制應(yīng)采取避免為主，控制為輔的策略。對(duì)于明確有亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)的品種應(yīng)建立合適的分析方法，確保成品中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)低于限度要求。

對(duì)于正在申報(bào)上市和已上市的藥品，分別給予不同的指導(dǎo)：

對(duì)于申報(bào)上市的產(chǎn)品，申請(qǐng)人在研發(fā)中，應(yīng)進(jìn)行亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)明確有亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的品種應(yīng)進(jìn)行充分的研究，在申報(bào)資料的相應(yīng)章節(jié)提交亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的研究資料及檢測(cè)結(jié)果，同時(shí)應(yīng)注意用于研究的樣品的批次、批量必須具有代表性以及科學(xué)依據(jù)。

對(duì)于已上市藥品，藥品批準(zhǔn)文號(hào)持有者/生產(chǎn)廠(chǎng)也應(yīng)主動(dòng)對(duì)于亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，若存在潛在的亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，可參照本指導(dǎo)原則以及其他相關(guān)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行研究，根據(jù)研究結(jié)果采取相應(yīng)的措施，以防止或最小化患者亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的暴露。

FDA 的這一通告使得雷尼替丁中「存在潛在的亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)」變得明確起來(lái)，按上述法規(guī)要求，瑞陽(yáng)制藥已經(jīng)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種，應(yīng)「參照本指導(dǎo)原則以及其他相關(guān)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行研究，根據(jù)研究結(jié)果采取相應(yīng)的措施，以防止或最小化患者亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的暴露?！惯@意味著，這企業(yè)在投入幾百萬(wàn)進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)研究之后，還要再次補(bǔ)充亞硝酸胺雜質(zhì)的研究。

纈沙坦事件：華海全球召回產(chǎn)品、變更工藝，后再獲批

此前，華海藥業(yè)纈沙坦藥物中發(fā)現(xiàn)硝酸胺雜質(zhì)后，該公司曾在全球召回產(chǎn)品、變更工藝，遭遇市值縮水。據(jù)華海藥業(yè)2018年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，該事件引致華海藥業(yè)召回?fù)p失、存貨減值損失、補(bǔ)償損失等根據(jù)實(shí)際發(fā)生情況累計(jì)計(jì)提損失約超4億元。

直到2020年3月26日，華海藥業(yè)發(fā)布公告稱(chēng)，收到國(guó)家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的關(guān)于纈沙坦片的《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件》，才重新具備在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷(xiāo)售該藥品的資格。

纈沙坦是一種血管緊張素II受體拮抗劑，降低血壓同時(shí)不影響心臟肌肉的收縮和節(jié)律，是一種理想的降壓藥。起因于2018年7月8日，華海藥業(yè)對(duì)外公告，在對(duì)纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估的過(guò)程中，在未知雜質(zhì)項(xiàng)下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)，N-亞硝基二甲胺。經(jīng)調(diào)查該雜質(zhì)系纈沙坦生產(chǎn)工藝產(chǎn)生的固有雜質(zhì)，含量極微，但該雜質(zhì)含有基因毒性。隨后，華海藥業(yè)開(kāi)始在美國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)召回纈沙坦原料藥。

此事也引起監(jiān)管層面對(duì)纈沙坦降壓藥含毒性雜質(zhì)的關(guān)注。2018年8月20日，國(guó)家藥監(jiān)局在官網(wǎng)上公示國(guó)家藥典委《關(guān)于纈沙坦國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)修訂稿》，增訂纈沙坦生產(chǎn)要求：必須對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)估以確定形成NDMA的可能性。必要時(shí)，需對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證以說(shuō)明在成品中NDMA的含量符合規(guī)定，限度不得超過(guò)千萬(wàn)分之三。

纈沙坦事件讓監(jiān)管部門(mén)開(kāi)始重視藥物中可能含有亞硝酸胺的危害，在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺(NDMA)起，陸續(xù)在其它沙坦類(lèi)原料藥中檢出了各類(lèi)亞硝胺雜質(zhì)，如NDMA、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等，WHO、各國(guó)的監(jiān)管部門(mén)分別發(fā)布了關(guān)于亞硝酸胺的規(guī)定。

國(guó)內(nèi)藥企的雷尼替丁究竟會(huì)作何處置目前尚是未知數(shù)。但明確的是，藥品質(zhì)量問(wèn)題正引起越來(lái)越多監(jiān)管部門(mén)重視，藥品質(zhì)量應(yīng)是始終高掛于藥企頭上的達(dá)摩克利斯之劍。

（編輯：林喵）