重磅！百時(shí)美施貴寶(BMY.US)疾病修正治療獲批，治療多發(fā)性硬化

本文來(lái)自微信公眾號(hào)“即刻藥聞”。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月26日，百時(shí)美施貴寶(BMY.US)公司宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Zeposia(ozanimod)上市，治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化(RMS)，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型疾病和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型疾病。該公司的新聞稿指出，Zeposia是一款RMS患者無(wú)需進(jìn)行基因檢測(cè)，就可開(kāi)始使用鞘氨醇1-磷酸(S1P)受體調(diào)節(jié)劑。這款創(chuàng)新療法日前被全球性專(zhuān)業(yè)咨詢(xún)服務(wù)公司科睿唯安(Clarivate Analytics)列為今年可能上市的11款潛在重磅新藥之一。

多發(fā)性硬化(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病。它的重要特征是人體中的免疫細(xì)胞攻擊保護(hù)神經(jīng)的髓鞘，導(dǎo)致髓鞘的損傷和脫落。而髓鞘就像保護(hù)導(dǎo)線(xiàn)的塑料套一樣，起到保護(hù)神經(jīng)和絕緣的作用，促進(jìn)神經(jīng)信號(hào)沿著神經(jīng)的快速傳導(dǎo)。髓鞘的不斷受損會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)傳遞的電信號(hào)無(wú)法正常傳播。MS患者可能因此出現(xiàn)視力下降、復(fù)視、肢體感覺(jué)障礙、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等癥狀。

全球大約有250萬(wàn)MS患者，而女性患病風(fēng)險(xiǎn)是男性的2-3倍。在中國(guó)，多發(fā)性硬化屬于罕見(jiàn)病，約有超過(guò)3萬(wàn)名患者深受其困。2018年5月，在中國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》中，多發(fā)性硬化被納入其中。

Zeposia是一款第二代口服選擇性鞘氨醇1-磷酸(S1P)受體調(diào)節(jié)劑。在血循環(huán)和淋巴循環(huán)系統(tǒng)中流動(dòng)的淋巴細(xì)胞會(huì)不斷進(jìn)出淋巴結(jié)，而S1P是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞遷移出淋巴結(jié)的信號(hào)。如果S1P受體的功能受到影響，淋巴細(xì)胞會(huì)因?yàn)闊o(wú)法識(shí)別遷移出淋巴結(jié)的信號(hào)，而在淋巴結(jié)中大量駐留。這因此會(huì)降低能夠遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，攻擊髓鞘的炎癥性淋巴細(xì)胞的數(shù)量，降低髓鞘的損傷。這一發(fā)現(xiàn)也讓S1P受體成為治療MS的熱門(mén)靶點(diǎn)。

淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)(圖片來(lái)源：Cancer Research UK / CC BY-SA，https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)

基于這一原理開(kāi)發(fā)的第一代S1P受體調(diào)節(jié)劑是諾華(Novartis)公司開(kāi)發(fā)的芬戈莫德(Fingolimod，英文商品名為Gilenya)。它在2010年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，在2018年下半年，它被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局納入第一批《臨床急需境外新藥名單》。2019年7月12日，該藥物中國(guó)正式獲批用于治療10歲及以上患者的復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化(RMS)的治療。

雖然芬戈莫德在緩解MS發(fā)作方面表現(xiàn)出了顯著療效，但是它也具有較高的毒副作用。原因是S1P受體是一個(gè)受體家族，包含從S1P受體1(S1PR1)到S1P受體5(S1PR5)5種亞型。S1PR1是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞離開(kāi)淋巴結(jié)的主要受體，而其它受體亞型具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞滲透性，以及心臟搏動(dòng)頻率等作用。芬戈莫德對(duì)S1P受體的調(diào)節(jié)功能沒(méi)有選擇性，因此它可能導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和黃斑水腫等嚴(yán)重副作用。

為了克服這些副作用，多家醫(yī)藥公司著手開(kāi)發(fā)第二代選擇性S1P受體調(diào)節(jié)劑。Zeposia就是這樣一款第二代S1P受體調(diào)節(jié)劑。它能夠有選擇性地與S1PR1和S1PR5受體亞型結(jié)合，在降低血液和淋巴循環(huán)中的淋巴細(xì)胞數(shù)目，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)的同時(shí)，降低可能出現(xiàn)的副作用。

這款療法的半衰期為19個(gè)小時(shí)，允許每日服用一片。由于它的半衰期不長(zhǎng)，意味著患者停藥之后，血液和淋巴循環(huán)中的淋巴細(xì)胞數(shù)目能夠迅速回升。

Zeposia治療MS患者的療效和安全性在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。其中，在名為SUNBEAM的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)里，與活性對(duì)照干擾素β-1a療法相比，Zeposia在治療第一年中將患者的年復(fù)發(fā)率(ARR)降低48%。同時(shí)，它將患者的T1-GdE大腦病變數(shù)目降低了63%。

目前，已有三款S1P受體調(diào)節(jié)劑獲得FDA批準(zhǔn)，除了芬戈莫德和Zeposia以外，諾華公司開(kāi)發(fā)的S1PR1/S1PR5調(diào)節(jié)劑西尼莫德(siponimod，英文商品名Mayzent)也已在去年獲得FDA批準(zhǔn)。它還去年被中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評(píng)，有望早日造福中國(guó)MS患者。而楊森(Janssen)公司也在日前向FDA遞交了該公司的S1PR1調(diào)節(jié)劑ponesimod的新藥申請(qǐng)(NDA)。

我們期待這些創(chuàng)新療法能夠?yàn)镸S患者提供更多的治療選擇，緩解他們的疾病進(jìn)展。

（編輯：張金亮）