HIV及HBV領(lǐng)域功能性治愈研究進(jìn)展如何？吉利德科學(xué)(GILD.US)公布了最新數(shù)據(jù)

智通財(cái)經(jīng)APP獲悉，近日，吉利德科學(xué)(GILD.US)發(fā)布了在人類免疫缺陷病毒(HIV)功能性治愈與慢性乙型肝炎病毒(HBV)功能性治愈研究上的最新數(shù)據(jù)。

在2020年反轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)性感染會(huì)議(CROI)上，吉利德科學(xué)發(fā)布了在研Toll樣受體7(TLR7)激動(dòng)劑Vesatolimod的1b期試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)是HIV治愈研究項(xiàng)目的一部分，它評(píng)估了Vesatolimod療法與安慰劑相比的安全性、有效性和免疫學(xué)應(yīng)答療效，該研究結(jié)果支持進(jìn)一步評(píng)估Vesatolimod作為在研治療方案，以期幫助HIV感染者可以最終停止抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)。

在2020年亞太肝病年會(huì)(APASL)上，吉利德科學(xué)公布了口服TLR8激動(dòng)劑Selgantolimod (GS-9688)在經(jīng)口服抗病毒藥物獲得病毒學(xué)抑制的慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)主要評(píng)估該藥的安全性和有效性，試驗(yàn)結(jié)果顯示口服GS-9688對慢性乙型肝炎患者是安全的，患者耐受性良好，并且可引起劑量依賴性的藥效學(xué)改變。

1、關(guān)于HIV功能性治愈

在2020年3月召開的CROI，吉利德首次公布了在研Toll樣受體7(TLR7)激動(dòng)劑Vesatolimod的1b期試驗(yàn)結(jié)果，臨床數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，Vesatolimod的TLR7刺激作用與延長的病毒反彈時(shí)間的適度延長、免疫功能的增強(qiáng)和HIV DNA水平的降低有關(guān)。同時(shí)公布的還有額外的臨床前研究，評(píng)估在停止抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)的情況下，使用Vesatolimod聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)病毒緩解的潛力。

在2020年CROI上公布的HIV治愈研究策略摘要：

Oral 3982: Vesatolimod在HIV控制者(HIV病毒部分抑制者)中的安全性和治療中斷的分析

這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究評(píng)估了25名HIV感染者，這些HIV感染者在治療前表現(xiàn)出部分病毒抑制 (HIV RNA拷貝數(shù)50-5,000 c/ml)，這組被稱為“HIV控制者”。這一組受試者在繼續(xù)接受ART治療的同時(shí)，接受10劑每兩周一次的在研TLR7激動(dòng)劑Vesatolimod或安慰劑，隨后在治療中斷期間停止用藥，密切監(jiān)測病毒反彈情況和安全性。

研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，中斷治療后，Vesatolimod 與更長的病毒抑制時(shí)間有關(guān)。Vesatolimod組病毒反彈(>50 copies/mL) 中位時(shí)間為4.1周，安慰劑組為3.9周(p=0.036)。對于反彈至200 copies/mL，Vesatolimod治療的中位時(shí)間為5周，而安慰劑治療的中位時(shí)間為4周(p=0.024)。Vesatolimod組的4名患者在6周或更長時(shí)間內(nèi)沒有出現(xiàn)病毒學(xué)反彈(>50 c/mL)。

Vesatolimod是一種在研藥物，尚未在全球任何國家獲得批準(zhǔn)，其安全性和有效性尚未確定。

Oral 4545: 感染了人/猴免疫缺陷病毒(SHIV)的恒河猴中的主動(dòng)和被動(dòng)聯(lián)合免疫療法研究

一項(xiàng)單獨(dú)研究評(píng)估了聯(lián)合在研的治療疫苗、在研的廣譜綜合性的抗體(bNAbs)，和吉利德在研的TLR7激動(dòng)劑Vesatolimod作為HIV的治愈策略，以激活和消除潛伏的HIV病毒儲(chǔ)存庫的潛力。HIV bNAbs是一類抗病毒和免疫治療藥物，最初來自具有強(qiáng)烈HIV抗體反應(yīng)的HIV感染者，目前用于HIV靶向療法的開發(fā)。

在該研究中，49只感染SHIV的恒河猴接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯/恩曲他濱/多替拉韋(TDF/FTC/DTG)作為ART治療。24周后，受試動(dòng)物被分為四組以確定主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫的療效: 一組接受Ad26/MVA治療性疫苗(n=12)、一組接受廣譜綜合性的抗體(bNAb)PGT121(n=12)、一組同時(shí)接受Ad26/MVA和PGT121(n=10)、一組為假對照(n=15)。除假對照組外，其余各組均同時(shí)接受10劑Vesatolimod治療。在第86周，停止ART治療，監(jiān)測病毒反彈情況140天。

結(jié)果顯示：Vesatolimod聯(lián)合治療疫苗和PGT121 bNAb治療的10只受試動(dòng)物中，在ART停藥后，有6只受試動(dòng)物顯示出病毒反彈延遲和反彈后的病毒學(xué)控制;而假對照組受試動(dòng)物中為0只。這些結(jié)果支持進(jìn)一步研究這種多管齊下的療法。

Poster 4549: PGT121和Vesatolimod在慢性治療感染SHIV的恒河猴中的應(yīng)用

該研究評(píng)估了廣譜綜合性的抗體(bNAbs)與Vesatolimod聯(lián)合治療用于SHIV感染恒河猴的療效，這些恒河猴在慢性感染一年后連續(xù)接受每日一次抑制性ART(TDF/FTC/DTG)治療30個(gè)月。24只感染SHIV的恒河猴被分為三組：一組接受PGT121和Vesatolimod治療(n=8)、一組接受Fc修飾版本的抗體GS-9721和Vesatolimod治療(n=9)、一組為假對照(n=7)。在最初抗體給藥后的第42周，即最后抗體和Vesatolimod給藥后的24周，停止ART治療，并監(jiān)測病毒反彈情況140天。

結(jié)果顯示，在停止ART治療后，假對照組全部受試動(dòng)物顯示出快速的病毒反彈，中位反彈時(shí)間為21天，而接受Vesatolimod與PGT121或GS-9721的聯(lián)合治療的受試動(dòng)物中41%的受試動(dòng)物抑制了病毒反彈。這些結(jié)果表明，在慢性感染期啟動(dòng)ART治療的恒河猴中， bNAbs與TLR7激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用具有靶向病毒庫的潛在的治療效果。

2、關(guān)于慢性乙型肝炎的功能性治愈

在2020年3月召開的APASL，吉利德科學(xué)公布了口服 TLR8激動(dòng)劑Selgantolimod(GS-9688)在經(jīng)口服抗病毒藥物獲得病毒學(xué)抑制的慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究表明，口服Selgantolimod對慢性乙型肝炎患者是安全的、耐受性良好的，并且可引起劑量依賴性的藥效學(xué)改變。

在2020年APASL上公布的HBV治愈研究最新數(shù)據(jù)

在該項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲二期臨床試驗(yàn)中，48名乙肝e抗原(HBeAg)陽性和陰性的CHB患者被按照 2：2：1 比例隨機(jī)分配至三組隊(duì)列，分別接受：每周一次3.0mg Selgantolimod(GS-9688)用藥;每周一次1.5mg Selgantolimod(GS-9688)用藥;安慰劑，療程為24周，期間受試者依然繼續(xù)使用口服抗病毒藥物。

安全性評(píng)估包括監(jiān)測用藥治療期間出現(xiàn)的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

研究的主要有效性終點(diǎn)為第24周時(shí)乙肝表面抗原(HBsAg)從基線下降≥1 log10 IU/mL的患者比例;次要終點(diǎn)包括出現(xiàn)HBsAg和HBeAg消失的患者比例以及藥效學(xué)標(biāo)志物、IL-1RA和IL-12p40的變化。

48名被分配至各隊(duì)列的受試者，各組的基線特征相似。3.0 mg，1.5 mg和安慰劑組觀察到≥3級(jí)不良事件的患者比例分別為0%，10%，0%。

1.5 mg組有1名HBeAg陰性受試者在第24周時(shí)達(dá)到 HBsAg下降≥1 log10 IU/mL的主要有效性終點(diǎn)。

3.0mg組有1名HBeAg陰性的受試者在第24周時(shí)達(dá)到 HBsAg消失的次要研究終點(diǎn)，1.5 mg組有1名HBeAg陽性受試者在第24周時(shí)達(dá)到HBeAg消失的次要研究終點(diǎn)。

研究觀察到在Selgantolimod治療組中IL-1RA和IL-12p40呈現(xiàn)劑量依賴性增加。

研究表明，口服Selgantolimod對慢性乙型肝炎患者是安全的、耐受性良好的，并且可引起劑量依賴性的藥效學(xué)改變。在第24周時(shí)，有5%的受試者獲得HBsAg下降≥1 log10 IU/mL或HBsAg消失。評(píng)估治療48周時(shí)免疫學(xué)、抗病毒作用和藥效學(xué)的研究仍在進(jìn)行中。