生物藥企CCXI（CCXI.US）即將公布在研藥III期關(guān)鍵數(shù)據(jù)：會(huì)是2019年最后的彩蛋？

本文來(lái)自 微信公眾號(hào)“基巖資本”。

2019年10月10日，UCB SA宣布對(duì)Ra Pharmaceuticals(RARX)進(jìn)行收購(gòu);2019年10月16日，Alexion Pharmaceuticals (ALXN) 宣布現(xiàn)金收購(gòu)Achillion Pharmaceuticals, Inc. (ACHN)。美股的這兩起并購(gòu)事件均與補(bǔ)體藥物相關(guān)，10月成了投資補(bǔ)體藥物的黃金月。補(bǔ)體藥物市場(chǎng)因收購(gòu)而大局已定?補(bǔ)體藥物攪局者CCXI的III期Topline或?qū)⑹窍乱粋€(gè)引爆補(bǔ)體藥物市場(chǎng)的小炸彈。

關(guān)鍵總結(jié)

CCXI將在2019年Q4(mid to late Q4)公布關(guān)鍵在研藥物Avacopan用于抗中性粒細(xì)胞漿抗體相關(guān)性血管炎(ANCA Vasculitis)的III期Topline數(shù)據(jù)。Avacopan作用機(jī)制清楚，既往數(shù)據(jù)良好，III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)與既往試驗(yàn)相似度非常高，且臨床終點(diǎn)設(shè)計(jì)為非劣效性，III期數(shù)據(jù)為積極的可能性非常高。

僅考慮Avacopan用于ANCA Vasculitis，Avacopan在US、EU和Japan的總價(jià)值最保守地估計(jì)為2.47億美元，較為合理地估計(jì)為4.93億美元。截至2019年6月30日，公司賬上共有各類現(xiàn)金資產(chǎn)共計(jì)2.231億美元。因此，預(yù)計(jì)最保守的價(jià)值為4.7億美元，折合股價(jià)8.06美元。

2019年6月5日，受累于IFRX的的IFX-1在化膿性汗腺炎的失敗數(shù)據(jù)，CCXI公司股價(jià)發(fā)生大跌，導(dǎo)致公司當(dāng)前股價(jià)低位，但這對(duì)公司的基本面影響不大。

公司現(xiàn)有股東包括BVF、cormorant和富達(dá)。

ChemoCentryx, Inc. (CCXI.US)是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于以趨化因子為基礎(chǔ)的口服療法的發(fā)現(xiàn)，以治療炎癥、自身免疫性疾病。ChemoCentryx, Inc.于1997年開始運(yùn)營(yíng)，2012年登陸納斯達(dá)克。

研發(fā)管線

Source：company presentation

Avacopan是一種靶向補(bǔ)體系統(tǒng)C5aR的口服小分子藥物，正在三種罕見的自身免疫性疾病(抗中性粒細(xì)胞漿抗體相關(guān)性血管炎Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA) Associated Vasculitis、C3 Glomerulopathy和化膿性汗腺炎Hidradenitis Suppurativa(HS))進(jìn)行臨床試驗(yàn)，為公司最主要的研發(fā)管線。用于ANCA associated Vasculitis的III期試驗(yàn)Topline結(jié)果將在Q4發(fā)布(Q2財(cái)報(bào)確認(rèn)時(shí)間為mid to late Q4)。用于C3 Glomerulopathy的試驗(yàn)因設(shè)計(jì)了活檢，患者招募較慢，但也將在2020年公布Topline試驗(yàn)結(jié)果。用于HS的Topline結(jié)果也將在2020年公布。

CCX140是一種作用于趨化因子受體2(CCR2)的口服小分子藥物。在糖尿病腎病上進(jìn)行的試驗(yàn)已取得II期試驗(yàn)結(jié)果，不算特別理想，但能快速和持久地減少蛋白尿。公司公告戰(zhàn)略上已著重局灶節(jié)段性腎小球硬化(Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS))適應(yīng)癥，因蛋白尿指標(biāo)在FSGS上可作為注冊(cè)指標(biāo)。目前CCX140在患者中進(jìn)行兩項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)，其中一項(xiàng)Topline試驗(yàn)結(jié)果將在2020年H1公布(Q2cc確認(rèn))。

CCX507是一種作用于趨化因子受體9(CCR9)的口服小分子藥物，之前主要用于炎性腸病的開發(fā)，但I(xiàn)期數(shù)據(jù)不佳，2017年后未再更新。

CCX872也是一種作用于趨化因子受體2(CCR2)的口服小分子藥物，原本在胰腺癌上進(jìn)行臨床試驗(yàn)，目前已處于尋找partner的階段，臨床試驗(yàn)已暫停。

綜上，公司在研研發(fā)管線仍具價(jià)值的是：Avacopan用于上文所示的三大適應(yīng)癥，CCX140用于FSGS。

Avacopan研發(fā)管線分析

Avacopan雖然也是作用于補(bǔ)體系統(tǒng)C5的藥物，但它是唯一的小分子藥物(其它在研藥物為單抗、蛋白、siRNA或aptamer);它選擇性作用于C5aR，因而可以保留C5L2的活性(許多疾病被認(rèn)為與C5aR的激活相關(guān)，而C5L2對(duì)人體通常是有益的)，具體機(jī)制如下圖所示。

Source：companypresentation

√ Avacopan用于ANCA associated Vasculitis

疾病介紹

根據(jù)公司的材料，US共有ANCA Vasculitis患者4-7.5萬(wàn)人，EU有5-10萬(wàn)患者，每年新發(fā)病人數(shù)量分別為~4000和~5000人。而根據(jù)BMJ的信息，ANCA Vasculitis在歐洲和北美的發(fā)生率為20/million，因此數(shù)據(jù)具有一定的可信度。

而根據(jù)Informa的資料，該病的患病人數(shù)U.S. 18,547，Europe23,327和Japan7,500，合計(jì)49374人。

根據(jù)ANCA Vasculitis影響的組織或部位，ANCA Vasculitis又至少包括三種類型：Microscopic polyangiitis (MPA)、Granulomatosis with polyangiitis (GPA, previously called Wegener’s)和Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA, previously called Churg-Strauss)。但該病最重要的是何種自體抗體導(dǎo)致疾病，而不是按照影響的組織或部位區(qū)分。

Avacopan的臨床結(jié)果分析

既往的關(guān)鍵試驗(yàn)數(shù)據(jù)。來(lái)自Clear臨床試驗(yàn)。

該數(shù)據(jù)發(fā)布于2013年12月。

同年9月，GSK宣布終止與CCXI就CCR9抑制劑vercirnon的合作，CCXI拿回了Vercirnon的全球權(quán)益，該藥在當(dāng)年8月份發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示藥物無(wú)效。GSK同時(shí)關(guān)閉了其它的late stage的克羅恩的臨床試驗(yàn)。因此，即便在12月，Avacopan取得了積極結(jié)果時(shí)，GSK也選擇放棄獲得Avacopan的許可，CCXI與GSK的合作最早開始于2006年。自那之后，CCXI拿回了Avacopan的全球權(quán)益，但因?yàn)槭チ薌SK的幫助，III期臨床試驗(yàn)的直到2016年才開始進(jìn)行。

2016年1月6日發(fā)布數(shù)據(jù)。來(lái)自Clear臨床試驗(yàn)。

SOC方案為環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗聯(lián)用激素藥物。

根據(jù)上圖所示及CCXI在后來(lái)公布的數(shù)據(jù)，CCX168(Avacopan)聯(lián)用環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗在使用低劑量(1/3劑量)的強(qiáng)的松藥物時(shí)，即可達(dá)到非劣效臨床終點(diǎn)(主要為12周BVAS)。

該試驗(yàn)跟蹤持續(xù)進(jìn)行。在2018年5月18日更新的數(shù)據(jù)也顯示，CCX168(Avacopan)聯(lián)用環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗在使用低劑量強(qiáng)的松組發(fā)生不良事件的可能性也低于使用高劑量強(qiáng)的松的SOC，但兩個(gè)試驗(yàn)組人數(shù)分別只有44和23人。

本次要發(fā)布的Topline數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)名為ADVOCATE 的臨床III期試驗(yàn)。

臨床設(shè)計(jì)方面，聯(lián)用方案為利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺/硫唑嘌呤;主要臨床終點(diǎn)為26周和52周的BVAS非劣效性;次要終點(diǎn)包括26周的激素誘導(dǎo)的毒性及52周的多個(gè)指標(biāo);試驗(yàn)在全球招募了331名患者。

考慮到試驗(yàn)設(shè)計(jì)與Clear試驗(yàn)大體相同，主要是受試者人群的擴(kuò)大;主要臨床終點(diǎn)為非劣效性，而不是優(yōu)于SOC，又考慮到Clear試驗(yàn)的積極結(jié)果，雖然跟蹤時(shí)間26/52周長(zhǎng)于原有的12周，但整體認(rèn)為達(dá)到主要臨床終點(diǎn)的可能性非常高;高劑量強(qiáng)的松的副作用算是顯而易見，從作用機(jī)理上看試驗(yàn)達(dá)到次要臨床終點(diǎn)的可能性也很高。

另外，Clear試驗(yàn)選擇的患者為Wegener's granulomatosis, microscopic polyangiitis or renal limited vasculitis，而ADVOCATE選擇的患者為granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) or microscopic polyangiitis，相當(dāng)于稍微縮窄了適應(yīng)癥范圍。

競(jìng)爭(zhēng)情況

ANCA Vasculitis適應(yīng)癥下除了SOC中的藥物，GSK的美博利單抗Mepolizumab(Nucala Lyophilized Powder Formulation/Nucala Liquid Formulation)藥物在2017年和2019年分別獲批。Mepolizumab是一種靶向IL-5的單克隆抗體。Mepolizumab是作為一種add-on therapy用于復(fù)發(fā)或難治的Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA)。Nucala的使用限定在復(fù)發(fā)或難治EGPA，與Avacopan不形成直接競(jìng)爭(zhēng)。

在研藥物中，GSK的Benlysta是一種靶標(biāo)為BAFF (B-cell Activating Factor)的單克隆抗體，試驗(yàn)進(jìn)度在2016年后再無(wú)更新。

IFRX的IFX-1是一種作用于C5a的單抗，兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)于2018和2019年，暫無(wú)催化劑時(shí)間表(預(yù)計(jì)年內(nèi)發(fā)布數(shù)據(jù)的可能性較低)。

其它處于I期的藥物或在機(jī)制上與現(xiàn)有藥物相同或短期無(wú)催化劑，暫不考慮。

估值

Nucala Lyophilized Powder Formulation在drugs.com上的價(jià)格為3,094.24/100mg，用在EGPA的建議劑量為300mg/4周，年花費(fèi)~12萬(wàn)美元。但Nucala的定價(jià)被ICER批評(píng)過(guò)高，在哮喘適應(yīng)癥上目前的年花費(fèi)為32500美元，建議降價(jià)至7800-12000美元，按最低價(jià)格計(jì)，應(yīng)為現(xiàn)價(jià)的24%。相當(dāng)于EGPA的價(jià)格最低應(yīng)調(diào)整至2.88萬(wàn)美元/年，該單價(jià)作為Avacopan在美國(guó)市場(chǎng)的定價(jià)參考。出廠價(jià)與終端價(jià)比例按照0.74計(jì)。

市銷率為3。折現(xiàn)率為10%?；颊呷藬?shù)按照Informa的估計(jì)計(jì)算(較為保守)。

考慮到降低激素用量的優(yōu)勢(shì)和較為合適的單價(jià)，Avacopan在ANCN Vasculitis的市場(chǎng)滲透率有極大可能達(dá)到60%，基于此，該藥目前在US的價(jià)值為2.69億美元，US+EU+Japan的總價(jià)值為4.93億美元。

若將滲透率下調(diào)至30%，則該藥目前在US的價(jià)值為1.35億美元，US+EU+Japan的總價(jià)值為2.47億美元。

公司當(dāng)前進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)為國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，且招募了日本患者，因此認(rèn)為應(yīng)考慮US+EU+Japan市場(chǎng)價(jià)值。US之外的市場(chǎng)已授權(quán)給Vifor Pharma，但CCXI享有較高的各類里程碑付款和十幾-二十五個(gè)點(diǎn)的分成，此處不再進(jìn)行分割折算。

√ Avacopan用于C3 Glomerulopathy(C3腎小球腎炎)

C3腎小球腎炎也是一種自身免疫性疾病。Avacopan在該適應(yīng)癥上進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，Topline數(shù)據(jù)將在2020年發(fā)布，暫時(shí)僅考慮競(jìng)爭(zhēng)藥物對(duì)其影響。

ACHN的Danicopan是一種口服的補(bǔ)體D因子抑制劑。Danicopan作用于補(bǔ)體替代途徑，在2019年7月22日公布的數(shù)據(jù)顯示，該藥(120mg+ BID)可以完全和持續(xù)地抑制補(bǔ)體替代途徑。Danicopan也在在腎病和腎衰領(lǐng)域選擇了C3 Glomerulopathy (C3G) or Immune-Complex Membranoproliferative Glomerulonephritis (IC-MPGN)適應(yīng)癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但仍在進(jìn)行概念驗(yàn)證和劑量遞增試驗(yàn)，患者招募較少，且已公布數(shù)據(jù)。ACHN計(jì)劃在Q4更新II期數(shù)據(jù)。預(yù)計(jì)該數(shù)據(jù)更新對(duì)CCXI的影響不大。

√Avacopan用于化膿性汗腺炎Hidradenitis Suppurativa(HS)

IFRX的IFX-1也在進(jìn)行一項(xiàng)名為SHINE的臨床試驗(yàn)，用于HS的治療，在2019年6月5日更新的數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組與安慰劑效果無(wú)異，導(dǎo)致CCXI的股價(jià)大跌19.13%。但Avacopan與IFX-1同作用于C5途徑，但前者作用于C5aR，按照公司的解釋，保留了C5L2的活性，后者作用于C5a，完全抑制了C5aR和C5L2，作用機(jī)理上不完全相同;Avacopan為小分子藥物，相較單抗藥物IFX-1來(lái)說(shuō)，組織滲透性更強(qiáng)。當(dāng)然，當(dāng)前未有充分的證據(jù)說(shuō)明Avacopan在HS會(huì)起效，但該數(shù)據(jù)發(fā)布在2020年。IFRX令人失望的數(shù)據(jù)已經(jīng)降低了投資者對(duì)于CCXI的Avacopan的期望，預(yù)計(jì)，股價(jià)因此再跌的可能性較小。

CCX140用于局灶節(jié)段性腎小球硬化(Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS))

CCX140用于FSGS的臨床II期數(shù)據(jù)將在2020年公布，此處僅考慮競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手對(duì)股價(jià)的影響。

AUPH的Voclosporin是一種免疫抑制劑，具有協(xié)同和雙重作用機(jī)制。voclosporin通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin)抑制IL-2表達(dá)和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，穩(wěn)定腎臟足狀突細(xì)胞。正在進(jìn)行的臨床II期試驗(yàn)為開放標(biāo)簽的劑量遞增試驗(yàn)，用于完全或部分緩解Focal Segmental Glomerulosclerosis(歸在Renal Disease / Renal Failure)患者的蛋白尿狀況。Topline數(shù)據(jù)將在2019年年內(nèi)發(fā)布(發(fā)生延遲，原定2018H2)。Voclosporin的數(shù)據(jù)發(fā)布可能又一次延遲。若Voclosporin能如期發(fā)布數(shù)據(jù)，因CCX140的作用機(jī)制與Voclosporin不同，CCXI的股價(jià)可能不受太大影響。

管理層簡(jiǎn)介

創(chuàng)始人兼CEO為Thomas J. Schall, Ph.D.。Schall博士在北伊利諾伊大學(xué)獲得生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，在斯坦福大學(xué)獲得癌癥生物學(xué)博士學(xué)位。Schall博士曾工作過(guò)的實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)發(fā)現(xiàn)或聯(lián)合發(fā)現(xiàn)了所有已知趨化因子受體的很大一部分，他克隆了第一批被發(fā)現(xiàn)的趨化因子之一。他曾在DNAX Research Institute工作，并與Genetech共事。

負(fù)責(zé)臨床開發(fā)的高級(jí)副總裁Catherine L. Kelleher曾供職于安進(jìn)，獲得了華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位和約翰霍普金斯大學(xué)衛(wèi)生服務(wù)學(xué)院學(xué)士學(xué)位。負(fù)責(zé)藥事的高級(jí)副總裁Rajinder Singh, Ph.D原本供職于Rigel Pharmaceuticals，是美國(guó)禮來(lái)公司的博士后，在牛津大學(xué)獲得有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位。

對(duì)外合作

公司曾在2006年-2013年與GSK有合作關(guān)系，但已終止，見上文。

目前在Avacopan和CCX140的研發(fā)項(xiàng)目上已與Vifor Pharma產(chǎn)生廣泛合作，Vifor Pharma將負(fù)責(zé)公司在美國(guó)之外的市場(chǎng)?？偟膩?lái)說(shuō)，Vifor Pharma的協(xié)議提供了1.55億美元的先期付款，12億美元的潛在開發(fā)、審批和銷售里程碑式付款，CCXI還將獲得十幾到二十五左右(teens to mid-twenties)的凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。

近一年股價(jià)變動(dòng)

2018年9月26日盤后，公司宣布增發(fā)$7600萬(wàn)，次日股價(jià)大跌18%。

2018年9月28日，公司宣布中止上述增發(fā)，因該公司認(rèn)為，代表股東最大利益的條款目前無(wú)法達(dá)到頂點(diǎn)。當(dāng)日股價(jià)大漲16.93%，收盤價(jià)12.64美元。但隨后10日股價(jià)持續(xù)下跌，最低達(dá)~10美元。

2018年11月8日盤后，公司發(fā)布季度財(cái)報(bào)，股價(jià)發(fā)生持續(xù)四日的大跌，從11.7美元下跌至最低9.07美元。(原因雖有收入少于預(yù)期，但主因可能是大環(huán)境不好)

公司在圣誕節(jié)后開始回升，最高12.81美元。公司在2019年1月31日選擇了增發(fā)，增發(fā)價(jià)12美元，合計(jì)籌集資金~2000萬(wàn)美元。此后股價(jià)又慢慢回落至~10美元。

2019年3月11日，公司發(fā)布2018年年報(bào)，后股價(jià)在1月之內(nèi)從~10美元run-up至15美元。這段時(shí)間的股價(jià)變動(dòng)可能與IFRX相關(guān)，是投資者在IFRX和CCXI之間的選擇?出現(xiàn)此漲彼跌的關(guān)聯(lián)性。

2019年5月7日，CCXI提交了一份mixed shelf offering合計(jì)2億美元。股價(jià)后期為跌勢(shì)。

2019年6月5日，IFRX爆出化膿性汗腺炎的負(fù)面試驗(yàn)數(shù)據(jù)，IFRX股價(jià)大跌~92%，CCXI的股價(jià)也大跌~19%。

主要股東

VIFOR PHARMA LTD為公司重要的合作方，主要就藥物在美國(guó)之外的市場(chǎng)進(jìn)行合作。

VIFOR PHARMA也是公司最大的股東，合計(jì)持股約1068萬(wàn)股，持股比例18.33%。

富達(dá)在2019年Q2一舉買入577萬(wàn)股，一躍成為第二大股東。道富集團(tuán)在Q2加倉(cāng)134萬(wàn)股，累計(jì)持股約180萬(wàn)股。

Cormorant為公司第六大股東，合計(jì)持股235萬(wàn)股，但在Q2減持了約16萬(wàn)股。BVF原本持有約410萬(wàn)股，但在Q2減持了269萬(wàn)股。

今年上半年，公司管理層也發(fā)生股票減持，減持的價(jià)格為12-13.72美元。

財(cái)務(wù)狀況

根據(jù)公司2019年Q2財(cái)報(bào)，截至2019年6月30日，公司賬上共有各類現(xiàn)金資產(chǎn)共計(jì)2.231億美元。2019年預(yù)計(jì)共消耗7000-8000萬(wàn)美元。

2019年Q2季度凈虧損為1520萬(wàn)美元。2019年Q2研發(fā)費(fèi)用為1760萬(wàn)美元，行政支出560萬(wàn)美元，收入為720萬(wàn)美元，來(lái)源于合作方Vifor Pharma。