優(yōu)于進口藥背后：國產PD-1/PD-L1臨床開發(fā)攻略

 本文來自“新浪醫(yī)藥”，作者為“Merlin”。

近年來，PD-1/PD-L1抑制劑已成為腫瘤學領域的后起之秀。其主要作用機制是解除腫瘤細胞對自身免疫抑制，重新激活人體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和攻擊。

自2014年首次獲得FDA批準以來，海外上市后5年來已呈現(xiàn)高速超預期增長態(tài)勢，2018年幾大產品銷售額已超過150億美金，預計峰值市場規(guī)模達到350億美元，它正在取代修美樂成為全球銷量第一的藥物。

伴隨著國內經濟的崛起，中國市場的國際地位越來越高。國外和國內制藥公司都在將PD-1/PD-L1抑制劑引入國內市場，以搶占市場的份額。

國內外已上市PD-1/PD-L1及主適應癥

腫瘤免疫治療并不直接攻擊癌細胞，而是通過激活人體自身免疫系統(tǒng)來抗擊腫瘤，具有良好的安全性及耐受性，目前全球上市6個PD-1/PD-L1藥物，分別為BMS的Opdivo(2014)、Merck的Keytruda(2014)、羅氏的 Tecentriq(2016)、阿斯利康的Imfinzi(2017)、輝瑞的 Bavencio(2017)以及賽諾菲/再生元的Libtayo(2018)，概況見表1

表1 全球已上市PD-1/PD-L1藥物情況概覽

這6個PD-1/PD-L1品種在黑色素瘤、非小細胞肺癌及腎癌膀胱癌、宮頸癌等。2018年根據獲批，根據6家企業(yè)年報披露，合計銷售額為153億美金，超出其預期。從企業(yè)和靶點的情況來看，PD-L1單抗上市時間普遍晚于PD-1，且獲批適應癥較為有限。

2018年，施貴寶和默沙東成功獲得了中國PD-1抗體的批準，成為中國的前兩名。然而，兩家中國制藥公司君實和信達隨后在不到半年的時間內從NMPA獲得批準。不久之后，恒瑞醫(yī)藥成為國內第三家獲得批準的藥品。(表2)

表2 國內藥企主要PD-1單抗

目前，后續(xù)的進口廠家羅氏和輝瑞正在等待NMPA的NDA的批準。此外，國產NDA階段的百濟神州、臨床I期的、康方生物(天晴合作)、科倫藥業(yè)、基石藥業(yè)、譽衡藥業(yè)等，未來預計第一+第二梯隊會有超過10家PD-1/PD-L1上市[1]。

國產PD-1/PD-L1抑制劑的臨床開發(fā)特點

2.1以不同疾病流行病學特點為突破

中國的癌癥疾病流行病學特點與西方有很大不同。以美國為例，肺癌發(fā)病率高，是PD-1/PD-L1的適應癥開發(fā)的重點，但在國內的臨床開發(fā)策略也能簡單的等同于美國。

目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是國內最常見的四種實體瘤。預計最適合PD-1/ PD-L1治療的人群約為204萬。因此，中國的臨床開發(fā)應側重于這四種主要適應癥的一線綜合治療。而一些國內不太普遍的適應癥，例如黑素瘤，淋巴瘤等，則是作為其快速進入市場的途徑。

事實上，中國四大國內制藥公司恒瑞，信達，百濟和君實正在采用這一路徑。他們的第一個批準的適應癥是針對這些疾病，如黑色素瘤(表3)和霍奇金淋巴瘤(表4)，從圖中數據可以看出不同臨床研發(fā)側重點帶來的是特定疾病中療效優(yōu)于進口藥。

表3 主要PD-1/PD-L1治療黑色素瘤對比

表4 國產PD-1治療霍奇金淋巴瘤對比

在臨床研發(fā)中，恒瑞醫(yī)藥目前在中國國內制藥公司中處于相對領先地位(表5)。它覆蓋了最廣泛的管道，最多的適應癥，而針對國內高發(fā)腫瘤的臨床研究已經進入III期階段。

表5 國產PD-1臨床研究管線

2.2不容忽視的藥物安全性

藥物安全性與功效同樣重要，恒瑞旗下的卡瑞利珠單抗恒為在在治療復發(fā)/難治性經典霍奇金淋巴瘤[2]普遍存在的毛細血管增生的副作用。所幸的是帶來的益處遠大于可逆性的毛細血管增生，但我們應該注意的是如心肌炎、肺炎等致死性的副作用。在全面評估藥物的安全性，我們還需要仔細考慮多種因素，包括單克隆抗體生產經驗，選擇合適的患者群體的能力以及相關的質量控制系統(tǒng)。

目前有研究表明PD-L1表達越高，治療效率越好，國外開發(fā)的PD-1/PD-L1，在選擇合適患者方面都有各自的不同的PD-L1診斷和檢測技術標準，但到目前為止，四家中國制藥公司都沒有制定相關的診斷和檢測技術標準。因此，在未來如何選擇合適的患者群體并避免納入不合適的患者群體對他們則是巨大挑戰(zhàn)。

2.3積極探索PD-1/PD-L1聯(lián)合療法

隨著抗PD-1/ PD-L1越來越廣泛地應用于不同類型的癌癥，單獨使用免疫療法的臨床作用有限的問題一直困擾著整個行業(yè)的科學家。與其他藥物(例如化學療法和靶向療法)的聯(lián)合療法越來越多地成為提高反應率的有效方法。所有主要的PD-1/ PD-L1制造商都在積極探索這一領域。下面列舉出國內主要PD-1廠家的研發(fā)情況：

目前，君實的Toripalimab正在與石藥集團合作積極開發(fā)Toripalimab和白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療三陰性乳腺癌。已有羅氏的PD-L1聯(lián)合與白蛋白紫杉醇已被FDA批準用于聯(lián)合治療三陰性乳腺癌。所以Toripalimab和白蛋白紫杉醇的聯(lián)合治療更好地發(fā)揮作用值得期待。

百濟除了研究Tisleizumab作為單一療法外，還在研究其Tisleizumab與該公司的PARP抑制劑Pamiparib以及其BTK抑制劑Zanubrutinib的聯(lián)合應用。

信達的PD-1抗體Tyvvt，目前正在美國，與其旗下的IBI 305(抗VEGF單克隆抗體，用于治療非小細胞肺癌，貝伐單抗的生物仿制藥)進行聯(lián)合試驗。此外，還與Lilly正在試用Tyvvt和呋喹替尼進行晚期實體瘤實驗。

恒瑞PD-1+阿帕替尼在美國開展III期臨床，未來有可能謀求美國上市。