百濟神州(06160)：全球化布局的創(chuàng)新藥企

公司簡介

百濟神州是一家處于商業(yè)化階段的生物醫(yī)藥公司，專注于用于癌癥治療的創(chuàng)新型分子靶向和免疫腫瘤藥物的開發(fā)和商業(yè)化，于2016年初登陸美國納斯達克，2018年在港交所上市，目前市值分別為106美金/825億港元（2018年8月29日）。

公司在研產品線包括新型口服小分子類和單克隆抗體類抗癌藥物，同時聚焦于抗癌治療的藥物組合方案，目前進入臨床后期的產品包括BTK抑制劑BGB-3111,PD-1 BGB-A317以及PARP抑制劑BGB-290。2017年，公司與新基公司(Celgene)達成戰(zhàn)略合作，獲得新基授予的獨家經銷，可在中國獨家銷售Abraxane白蛋白紫杉醇、瑞復美(來那度胺膠囊)和維達莎(注射用阿扎胞苷)，改變了公司過去無收入的情形。截至2017年12月31日公司的收入為2.38億美元，2016年同期分別為107萬美元，該增長來源于與新基公司合作帶來的產品收入和合作收入。

作為創(chuàng)新性自主研發(fā)型制藥公司，我們認為，百濟的商業(yè)模式的獨特之處在于面向全球范圍內尋求產品差異化的優(yōu)勢，注重產品線內部組合優(yōu)勢聯合用藥，將腫瘤免疫制劑與靶向療法結合在一起，以實現更持久的效果。

團隊介紹

公司目前在全球各地擁有超過1100名員工，其中包括在中國、美國、澳大利亞和瑞士的超過650名科學家及臨床醫(yī)學專家。 

高級管理層介紹

財務摘要

現有已上市產品

2017年至今，百濟神州獲得新基公司(Celgene)授予的獨家經銷，可在中國獨家銷售Abraxane白蛋白紫杉醇、瑞復美(來那度胺膠囊)和維達莎(注射用阿扎胞苷)。公司資料顯示， Abraxane、瑞復美、維達莎在2018年2季度的銷售為3143萬美元。

峰值預測匯總

Abraxane白蛋白紫杉醇：紫杉醇類藥物是一種廣譜抗腫瘤藥物，由于紫杉醇的水溶性低和不良反應，臨床上針對劑型有多種改良，目前國內的紫杉醇分為四種，包括傳統(tǒng)紫杉醇、多西他賽、紫杉醇脂質體、白蛋白紫杉醇，其中，注射用白蛋白結合型紫杉醇在耐受和過敏反應上都有較好的改善。2017年Abraxane在全球的銷售為9.92億美金。2018年2月石藥集團的首仿注射用紫杉醇（白蛋白結合型）獲批上市，價格為Abraxane的60%左右（Abraxane作為進口藥的單價在5800元左右），目前恒瑞醫(yī)藥、齊魯、海正都處于簡化新藥申請審閱的狀態(tài)，新品種的上市將加劇市場的競爭。

百濟年報披露力樸素大概占有1/3的市場份額，Abraxane大概占5.4%的市場份額，若按力樸素超過15億的終端銷售來測算的話，當前的紫杉醇市場總額應該在50-60億之間。若按每年10%的市場增長的話，未來5年的的市場規(guī)模在90億左右。

估值假設與結果：（1）按我們國家乳腺癌250萬病人來算，假設產品的滲透率在20%。（3）我們預計百濟團隊接手商業(yè)化團隊后將會繼續(xù)推動Abraxane的增長，能夠實現10%的市占額來計算的話，（2）按5800元人民幣/支計算，4支療程價為23200元人民幣，即3625美元。根據我們預測，Abraxane峰值銷售大概在1.77億美元。

中國主流紫杉醇藥物

瑞復美(來那度胺膠囊)：瑞復美是一種口服免疫調節(jié)藥物，由新基開發(fā)，于2013年首次在中國獲得CFDA批準與地塞米松合用，為多發(fā)性骨髓瘤診療首選治療方案。根據新基的年報顯示，2017年新基的來那度胺的銷售達到82億美金。若公司原研能占到30%的市場份額的話，預計峰值將為10.8億元。來那度胺去年通過談判進入醫(yī)保乙類，而國內雙鷺藥業(yè)的來那度胺膠囊作為首仿于2017 年 12 月獲批上市，齊魯、豪森等藥物均在申報生產中。

估值假設與結果：當前我國多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者以及新增患者合計大概12萬人左右，參照過去來那度胺年費用18萬元人民幣左右的價格，若以15萬元人民幣/年的平均治療費用，按20%的滲透率計算的話，假設公司原研最多能占到30%的市場份額。根據我們的預測，到2038年，瑞復美的峰值銷售為1.65億美元。

維達莎（注射用阿扎胞苷) ：是一種核苷代謝抑制劑，現已在中國獲得批準，可用于治療中危-2/高危骨髓增生異常綜合征（MDS）、伴有20 -30%骨髓原始細胞的急性髓系白血?。ˋML）和慢性粒單核細胞白血病（CMML）。2017年維達莎的全球銷售為6.08億美元，由于專利于2011年過期，因此2013-2017年之間有五個仿制藥在美獲批。目前國內市場來看，該產品僅正大天晴啟動臨床獲得優(yōu)先審評。我們預測，到2038年，該產品的峰值預期在0.4億美元。

BGB-3111(Zanubrutinib,在研小分子BTK抑制劑）

BGB-3111是一種強效、具有高選擇性的小分子BTK抑制劑（Bruton酪氨酸激酶抑制劑），公司正將該產品作為單一制劑和組合療法藥物開發(fā)，治療各種淋巴瘤（最常見的血液腫瘤類型）。在早期的臨床數據中，BGB-3111顯示出更好的安全性和耐受性、更持久的疾病源抑制效力等。

研發(fā)進展。國內II期和美國III期臨床試驗正在全力推進，包括（1）華氏巨球蛋白血癥(WM)：全球III期，中國II期；（2）MCL：中國II期完成，已遞交NDA，此項NDA主要是基于針對86位復發(fā)或難治性中國MCL患者以每次160mg、每日兩次劑量進行的單臂關鍵性2期臨床試驗結果。對這項試驗療效數據的獨立評審結果顯示總緩解率（ORR）為84%，包括59%的病人達到完全緩解。在中位隨訪時間為8.3個月的情況下，中位緩解持續(xù)時間尚未達到，因為研究中超過一半有緩解的患者仍對治療有響應。安全性與先前公布的zanubrutinib臨床數據一致。（3）CLL/SLL：中國II期，全球III期。

其他適應癥進展方面，Zanubrutinib獲得 FDA予的快速通道資格，公司計劃根據全球臨床1期試驗結果于2019年上半年向FDA提交zanubrutinib作為針對WM患者的潛在治療方案的NDA。除了全球臨床1期試驗外，zanubrutinib也在一項已完成病人入組的針對WM患者對比目前已獲批治療WM的BTK抑制劑伊布替尼的全球臨床3期試驗中進行評估。Zanubrutinib還在一項針對未經治療的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的全球臨床3期試驗，以及與GAZYVA?(奧比妥珠)聯合治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤的關鍵性2期臨床試驗中進行評估。在中國，百濟神州已經完成另外兩項關鍵性2期臨床試驗的患者入組，分別用于治療CLL和WM患者。百濟神州正計劃開展一項在復發(fā)/難治性CLL/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者中對比伊布替尼的臨床3期試驗。百濟神州正計劃開展一項在復發(fā)/難治性 CLL/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者中對比伊布替尼的 3 期臨床研究。

同靶點的藥物情況。若成功上市后，BGB-3111直接和ibrutinib、acalabrutinib競爭。從國內外在研的BTK項目來看，基本都是針對自身免疫疾病，不構成威脅。

國外在研BTK抑制劑（進入II期階段的）

Imbruvica（ibrutinib）在2013/11/13首次獲得FDA批準，是全球首個BTK抑制劑，用于治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）、套細胞淋巴瘤（MCL）等。產品由Pharmacyclics/楊森共同開發(fā),pharmacyclics（2015年被AbbVie以210億美金收購）享受著美國地區(qū)的權益，而楊森享受著除美國其它地區(qū)的權益。2017年，Ibrutinib在美國的銷售為25.73億美元。2017年11月于中國獲批上市，目前為中國上市的唯一的BTK抑制劑。

另一個BTK抑制劑阿斯利康的Calquence(acalabrutinib)用于治療罹患套細胞淋巴瘤且曾接受過至少一次治療的成人患者，于2017年10月被美國FDA加速批準，2017年4季度的銷售額為300萬美元。

Zanubrutinib的估值

假設：由于BTK主要還是在B細胞血液瘤，因此我們主要針對WM,CLL,MCL三個適應癥進行銷售預測。

估值結果。

根據我們的估值結果，BGB3111的峰值銷售在16億美金左右。

BGB-A317（PD-1）

BGB-A317是針對PD-1的免疫檢查點抑制劑，它能夠與T細胞表面阻礙免疫激活的重要受體PD-1結合，抑制PD-1，并清除癌細胞激活免疫系統(tǒng)的阻礙因素，從而恢復T細胞的腫瘤殺傷能力。BGB-A317 與目前獲批的 PD-1 抗體不同，公司通過生物工程技術去除了BGB-A317和Fc gamma受體 I的結合能力，這一設計或使其藥效更加顯著。此外，公司也通過增加聯合用藥的試驗，通過多個特異性靶點控制形成競爭優(yōu)勢。

2017年7月，百濟神州宣布完成與新基公司的腫瘤領域全球戰(zhàn)略性合作相關交易，新基取得了在美國、歐洲、日本和亞洲以外的多個國家和地區(qū)針對BGB-A317實體瘤適應癥開發(fā)和商業(yè)化的獨家授權。針對PD-1，百濟神州將從新基獲得2.63億美元的首筆支付費用，并有資格獲得額外的9.8億美元基于開發(fā)、藥政和銷售的里程碑付款，以及BGB-A317的未來銷售提成（占每年銷售低雙位數到二十五左右百分比），大概的年限為上市后12年左右。

研發(fā)進展。公司的適應癥布局較多，包括：（1）非小細胞肺癌：全球III期；中國III期。 （2）食管鱗狀細胞癌：中國、全球III期（3）肝細胞癌（HCC）：中國、全球III期。（4）T  細胞和 NK  細胞淋巴瘤：全球 II期。（5）用于復發(fā)性/難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者和尿路上皮癌患者：中國II期。

同靶點的藥物情況。截至到目前，全球的PD-1抑制劑上市主要是Keytruda和Opdivo。Keytruda的適應癥包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、晚期胃癌等，Opdivo的適應癥包括黑色素瘤、非小細胞肺癌（二線）、腎細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、結直腸癌、頭頸癌、膀胱癌、肝癌、晚期胃癌(PMDA)。隨著國內PD-1/PD-L1的臨床試驗的推進，國內的競爭也是越來越激烈，除了百濟以外，已經提交PD-1上市申請的企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、君實生物、信達生物。

7月，百濟神州公布 Tislelizumab 治療復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的關鍵性臨床2期試驗的初步主要結果。數據顯示，評審結果顯示：ORR 為 73%，包括 50%的 CR，中位緩解持續(xù)時間尚未達到。不良事件發(fā)生的頻率和嚴重性與先前報道的 tislelizumab 臨床 1 期安全性和耐受性數據總體一致。從該數據來看，百濟的結果是已披露的PD-1數據在同一適應癥的結果最優(yōu)的。

已上市的PD-1產品

部分國內PD-1單抗

BGB-A317估值。2017年7月，公司與新基達成戰(zhàn)略合作，新基將獲得BGB-A317在亞洲（除日本）之外的全球授權。因此我們主要針對國內市場對非小細胞肺癌、肝癌、食管癌三個主要適應癥預測。

假設:

（1）目前國外 PD-1/PD-L1 單抗的平均費用約為 1.25 萬美元/月，假設國產 PD-1/PD-L1 單抗的價格約海外的40%，則大概0.5萬美元/月。目前Opdivo在中國的建議零售價已公布，100mg/10ml規(guī)格為9260元；40mg/4ml規(guī)格為4591元。按60KG計算，患者月使用費用3.7萬元左右，年使用費用約44.4萬元。

（2）對于海外市場，我們假設從2021年開始收取銷售提成17%，收取年限為上市后的12年，價格為國外PD-1的80%，即為1萬美元/月。由于公司最多獲得9.8億美元的里程碑付款，按50%的概率計算，假設能獲得4.9億美元的里程碑付款。

結果：

根據我們的估值假設BGB-3111的峰值銷售在9.3億美金（中國地區(qū)包括海外的提成）。

BGB-290

BGB-290是一種針對PARP的強效高選擇性抑制劑，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一類在真核細胞中起關鍵作用的細胞核酶，具有保持染色體結構完整性、參與 DNA 的復制和轉錄、維持基因組穩(wěn)定性等重要作用。PARP 蛋白具有保持染色體結構完整性、參與 DNA 的復制和轉錄、維持基因組穩(wěn)定性等重要作用。近年來大量的研究發(fā)現 PARP 抑制劑單藥對于 BRCA1 和 BRCA2 突變的乳腺癌及卵巢癌細胞有明顯抑制作用，并且具有很好的安全性。

BGB-290的作用機制

BGB-290已在生化試驗中顯示出了良好的PARP1和PARP2選擇性，跟其他奧拉帕尼之類的PARP抑制劑相比，BGB-290顯示出了在細胞增殖方面的改進特異性。BGB-290在選擇性、DNA捕獲活性、口服生物利用度和血腦屏障通透性方面，具有區(qū)別于包括奧拉帕尼在內的其他PARP抑制劑的潛力。

研發(fā)進展。在研PARP抑制劑pamiparib (BGB-290) 針對治療中國鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者的臨床3期試驗實現首位病人入組。此外，公司已啟動全球臨床3期胃癌試驗。

同靶點藥物情況。目前FDA批準上市的PARP抑制劑有阿斯利康的Lynparza （olaparib）、Clovis Oncology的Rubraca(rucaparib)以及Tesaro公司的Zejula（Niraparib）。當前研發(fā)進度比較快的還有艾伯維的veliparib和輝瑞的talazoparib。

Lynparza （olaparib）為FDA和EMA首個批準的PARP抑制劑，用于以下兩種情況下的卵巢癌等實體瘤：（1）對鉑類化療敏感的復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療；（2）經3次或以上化療的、BRCA基因突變晚期卵巢癌。今年1月，FDA批準了奧拉帕尼的新適應癥，用于治療攜帶BRCA突變的HER2陰性轉移性乳腺癌。根據阿斯利康的年報披露，2017年Lynparza的銷售為2.97億美元。奧拉帕尼也為中國目前唯一獲批的PARP抑制劑。除BGB-290以外，恒瑞的Fluzoparib、豪森的Fuzuopali、青峰的SC-10914、人福的WXFL10040340以及中科院上海藥物所的希明哌瑞和美呋哌瑞都處在臨床Ⅰ期研究階段。

估值假設：由于目前已上市的PARP沒有胃癌的適應癥，因此我們給予胃癌適應癥50%的概率

估值結果。根據我們的估值假設BGB-290的峰值在4.4億美金（已考慮胃癌適應癥50%的概率）。

估值匯總

Abraxane白蛋白紫杉醇、瑞復美(來那度胺膠囊)和維達莎(注射用阿扎胞苷)的峰值銷售在3.8億美金左右。根據我們的DCF測算（2%的永續(xù)增長，10%的貼現率），估值在14億美元左右。

BGB-3111,BGB-A317以及BGB-290的合計NPV估算在92.7億美元。

加上凈現金11.9億（14億在手現金-2.09億負債），公司的加總NPV為119億美元。

風險提示

● 已上市的藥物銷售低于預期

● 重磅產品研發(fā)進展低于預期

● 市場競爭激烈，尤其是國內的PD-1市場