國(guó)信醫(yī)藥：CAR-T開(kāi)啟中國(guó)創(chuàng)新藥大幕 重點(diǎn)關(guān)注金斯瑞生物科技(01548)

本文來(lái)自“GuosenHealthcare”微信公眾號(hào)，本文整理綜合自《【國(guó)信醫(yī)藥|生物科技熱點(diǎn)技術(shù)專題研究】CAR-T開(kāi)啟中國(guó)創(chuàng)新藥大幕》的上中下篇，作者為江維娜、朱寒青。

主要觀點(diǎn)

1.CAR-T是未來(lái)十年全球生物科技最大風(fēng)口，中國(guó)有希望彎道超車

過(guò)去十年全球單抗藥物大發(fā)展，中國(guó)生物仿制藥剛開(kāi)始快速發(fā)展；未來(lái)十年我們判斷全球進(jìn)入細(xì)胞免疫治療大發(fā)展時(shí)期，中國(guó)則有望同步發(fā)展。2017年堪稱CAR-T療法元年，中國(guó)相關(guān)政策《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》也于年底終于落地，為中國(guó)企業(yè)創(chuàng)新和申報(bào)臨床上市奠定基礎(chǔ)。CAR-T療法中外代差不大，是中國(guó)藥企最有可能與全球巨頭同臺(tái)競(jìng)技的生物科技領(lǐng)域。

2.國(guó)際市場(chǎng)：2款產(chǎn)品上市，多起巨額并購(gòu)，大型藥企紛紛伺機(jī)進(jìn)入

國(guó)際市場(chǎng)以諾華、Kite以及Juno三家為首，伴隨2017年產(chǎn)品上市及臨床進(jìn)展，股價(jià)一路上漲。同時(shí)高價(jià)并購(gòu)層出不窮，Gilead以110億美元收購(gòu)Kite，Celgene以90億美元收購(gòu)Juno。Bluebird持續(xù)上漲市值高達(dá)百億美元，南京傳奇母公司港股金斯瑞生物科技兩年內(nèi)股價(jià)上漲20倍。未來(lái)隨著新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和技術(shù)的不斷進(jìn)步，CAR-T治療領(lǐng)域有望從血液相關(guān)腫瘤疾病發(fā)展到治療實(shí)體瘤，從自體療法到通用（異體）治療，臨床上也有望從癌癥三線療法上升至一線療法，市場(chǎng)空間有望在2028年達(dá)到近百億美元。

3.國(guó)內(nèi)市場(chǎng)：臨床研究數(shù)量超過(guò)美國(guó)，臨床申報(bào)迅速推進(jìn)，首款針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T創(chuàng)新產(chǎn)品有望于2019年上市

國(guó)內(nèi)臨床研究發(fā)展迅速，注冊(cè)數(shù)量已超美國(guó)。金斯瑞傳奇的臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)布之后曾驚艷國(guó)際同行，2017年底金斯瑞與美國(guó)強(qiáng)生達(dá)成關(guān)于傳奇生物以BCMA為靶點(diǎn)針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療法的全球許可與合作協(xié)議，強(qiáng)生向金斯瑞支付3.5億美元頭款以及后續(xù)里程碑付款，同時(shí)共同開(kāi)發(fā)全球市場(chǎng)（其中大中華市場(chǎng)分成比例為7:3，金斯瑞占7；其它市場(chǎng)5:5分成），這項(xiàng)合作創(chuàng)下中國(guó)藥企對(duì)外專利授權(quán)首付款最大金額與合作最優(yōu)條件。目前金斯瑞傳奇的CAR-T療法已率先獲批進(jìn)入正式臨床，博生吉、科濟(jì)生物、恒潤(rùn)達(dá)生、成都銀河等也陸續(xù)申請(qǐng)臨床。由于可能部分認(rèn)可前期臨床，且罕見(jiàn)病入組人數(shù)要求不高，首款產(chǎn)品2019年有望上市。

4.風(fēng)險(xiǎn)提示

臨床試驗(yàn)結(jié)果不達(dá)預(yù)期；嚴(yán)重不良反應(yīng)等。

5.投資建議：優(yōu)質(zhì)標(biāo)的稀缺，風(fēng)口到來(lái)推薦高配

細(xì)胞免疫治療作為創(chuàng)新藥領(lǐng)域中的重要方向，2018年隨著海內(nèi)外研發(fā)、臨床、上市等進(jìn)度推進(jìn)，有望成為貫穿全年的投資主線之一。國(guó)內(nèi)上市公司標(biāo)的稀缺，重點(diǎn)關(guān)注金斯瑞生物科技（01548.HK）（旗下南京傳奇國(guó)內(nèi)首個(gè)臨床獲批），安科生物（300009.SZ）（投資博生吉，已申報(bào)臨床）；佐力藥業(yè)（投資科濟(jì)生物，已申報(bào)臨床）；復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）（和kite合作推進(jìn)產(chǎn)品商業(yè)化）等。

前言

一、創(chuàng)新的年代，呼喚創(chuàng)新藥的標(biāo)桿。

近年來(lái)，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新能力和產(chǎn)出均快速提高，從原料藥、低端制劑、高端制劑、me too、mebetter、me best逐步爬升；醫(yī)藥企業(yè)新藥研發(fā)領(lǐng)域的投資熱度也空前高漲，研發(fā)費(fèi)用投入逐漸加大；隨著海外高層次人才引進(jìn)，生物醫(yī)藥領(lǐng)域涌現(xiàn)出更多領(lǐng)軍人物；創(chuàng)新政策陸續(xù)出臺(tái)，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型，中國(guó)的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)正在強(qiáng)勢(shì)崛起。

國(guó)信證券醫(yī)藥小組長(zhǎng)期關(guān)注海內(nèi)外前沿生物科技進(jìn)展，曾發(fā)表系列研究報(bào)告，聚焦前沿領(lǐng)域，陸續(xù)關(guān)注了基因測(cè)序、精準(zhǔn)治療、轉(zhuǎn)基因免疫細(xì)胞療法等領(lǐng)域。自2016年2月發(fā)布《過(guò)繼細(xì)胞療法行業(yè)專題研究：活的靶向藥——轉(zhuǎn)基因免疫細(xì)胞療法前沿探索》起，我們對(duì)細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域持續(xù)關(guān)注。

二、CAR-T技術(shù)很可能是中國(guó)生物醫(yī)藥彎道超車的最好領(lǐng)域。

2017年全球生物科技最大“風(fēng)口”無(wú)疑是腫瘤細(xì)胞免疫治療，2017年也被稱為細(xì)胞免疫治療元年。繼以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物在癌癥研究和治療領(lǐng)域大放異彩后，CAR-T療法更成為有望戰(zhàn)勝癌癥的重磅“武器”。美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)了諾華的KymriahTM以及凱特的YescartaTM兩款CAR-T療法，分別針對(duì)白血病和淋巴瘤；憑借CAR-T療法的領(lǐng)先地位，凱特被吉利德以119億美元收購(gòu)。在2017年年中的ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）年會(huì)和年底的ASH（美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)）年會(huì)上，來(lái)自中國(guó)的南京傳奇公司（其母公司為港股金斯瑞生物科技01548.HK）因針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的臨床優(yōu)異數(shù)據(jù)成為備受矚目的一匹黑馬。2017年底，美國(guó)強(qiáng)生與金斯瑞達(dá)成關(guān)于該CAR-T產(chǎn)品的全球許可與合作協(xié)議，強(qiáng)生向金斯瑞支付3.5億美元頭款以及后續(xù)里程碑付款，同時(shí)共同開(kāi)發(fā)全球市場(chǎng)（其中大中華市場(chǎng)分成比例為7:3，金斯瑞占7；其它市場(chǎng)5:5分成），這項(xiàng)合作創(chuàng)下中國(guó)藥企對(duì)外專利授權(quán)首付款最大金額與合作最優(yōu)條件，顯示了中國(guó)優(yōu)秀公司并未缺席這一輪全球生物技術(shù)最大風(fēng)口并握有主動(dòng)權(quán)。

在生物科技領(lǐng)域，過(guò)去10多年，單抗藥物在全球大發(fā)展，而中國(guó)作為滯后發(fā)展的跟隨者，目前才剛剛進(jìn)入生物仿制藥（Biosimilar）爆發(fā)期。與單抗藥物發(fā)展的前后明顯代差不同，可以預(yù)見(jiàn)，細(xì)胞免疫治療將是中國(guó)藥企最有可能與全球巨頭同臺(tái)競(jìng)技的生物制藥領(lǐng)域，也將是未來(lái)10年制藥行業(yè)最熱門的領(lǐng)域。

近期我們發(fā)表了《單抗行業(yè)專題研究：擁抱藍(lán)海，風(fēng)起“抗”林》，報(bào)告中介紹了單抗領(lǐng)域最新研發(fā)進(jìn)展，中國(guó)已經(jīng)涌現(xiàn)出一批研發(fā)實(shí)力和產(chǎn)能都可圈可點(diǎn)的企業(yè)，與歐美差距漸??；而細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域則是中國(guó)有望率先實(shí)現(xiàn)彎道超車、實(shí)現(xiàn)First in class的創(chuàng)新藥領(lǐng)域。2017年我們欣喜地看到國(guó)際巨頭公司的兩個(gè)CAR-T產(chǎn)品獲批上市，而這一領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)進(jìn)展也十分迅速，港股金斯瑞生物科技下屬南京傳奇臨床效果優(yōu)異，以南京傳奇為首的一系列國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療研發(fā)企業(yè)近期相繼報(bào)臨床試驗(yàn)。中國(guó)CAR-T臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量已和美國(guó)不相上下，甚至進(jìn)度方面也有部分領(lǐng)先，如金斯瑞的BCMA靶點(diǎn)CAR-T臨床進(jìn)度全球領(lǐng)先，非常令人振奮。2017年底，細(xì)胞免疫治療的指導(dǎo)細(xì)則落地，在中國(guó)政策對(duì)創(chuàng)新藥的大力扶持下，2018年很有可能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品臨床推進(jìn)、甚至上市。細(xì)胞免疫治療有望成為貫穿全年的投資主線之一，在此我們將向投資者介紹近期細(xì)胞免疫療法的前沿進(jìn)展和相關(guān)重要企業(yè)，以及在研發(fā)突破后產(chǎn)品商業(yè)化所要面臨的挑戰(zhàn)。

投資摘要

一、關(guān)鍵結(jié)論與投資建議

2017年8月和10月諾華的Kymriah （CTL-019）、Kite的Yescarta (KTE-C19)相繼獲批和上市，拉開(kāi)CAR-T療法商業(yè)化序幕。國(guó)際市場(chǎng)以諾華、Kite及Juno三家為首，伴隨產(chǎn)品上市及臨床進(jìn)展，2017年股價(jià)一路上漲。Bluebird持續(xù)上漲市值高達(dá)百億美元，南京傳奇母公司港股金斯瑞生物科技兩年內(nèi)股價(jià)上漲20倍。資本市場(chǎng)青睞創(chuàng)新技術(shù)公司，不惜高價(jià)并購(gòu)：Gilead已高價(jià)收購(gòu)Kite，Celgene也將Juno收入囊中。CAR-T領(lǐng)域最初的研發(fā)重點(diǎn)集中在CD19靶點(diǎn)，治療血液相關(guān)腫瘤疾病，隨著新靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)開(kāi)展和實(shí)體瘤研究進(jìn)展，治療領(lǐng)域擴(kuò)大成為可能，市場(chǎng)空間巨大。

1.CAR-T領(lǐng)域是為數(shù)不多中國(guó)創(chuàng)新進(jìn)度基本與國(guó)際接軌的領(lǐng)域。2017年底國(guó)內(nèi)推出《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，政策落地有力推動(dòng)國(guó)內(nèi)CAR-T產(chǎn)業(yè)化。南京傳奇生物CAR-T技術(shù)產(chǎn)品以BCMA為靶點(diǎn)，治愈率高，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批，為全國(guó)首例。緊跟其后還有恒潤(rùn)達(dá)生、成都銀河、科濟(jì)生物、博生吉等陸續(xù)申報(bào)。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)量超過(guò)美國(guó)，有望實(shí)現(xiàn)彎道超車。

2.商業(yè)化前景逐漸明朗，醫(yī)保支付亟待解決，技術(shù)發(fā)展有望降低成本。目前CAR-T療法還沒(méi)進(jìn)入美國(guó)醫(yī)保支付系統(tǒng)，諾華和kite的定價(jià)分別為47.5和37萬(wàn)美元。諾華考慮對(duì)Kymriah采取按療效付費(fèi)方式，海外正在探討如何納入醫(yī)保支付系統(tǒng)，一旦解決將迅速擴(kuò)大商業(yè)化規(guī)模。而質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的完善、自動(dòng)化生產(chǎn)等技術(shù)的發(fā)展有望降低CAR-T成本。

3.細(xì)胞免疫治療是創(chuàng)新藥領(lǐng)域有望2018年陸續(xù)落地的重要方向。金斯瑞生物科技下屬南京傳奇率先獲批臨床實(shí)驗(yàn)，揭開(kāi)國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療研發(fā)企業(yè)臨床試驗(yàn)序幕，加上我國(guó)政策已經(jīng)落地，預(yù)計(jì)2019年很可能迅速批準(zhǔn)和實(shí)現(xiàn)上市，這一領(lǐng)域可能將是我國(guó)率先實(shí)現(xiàn)彎道超車的創(chuàng)新藥領(lǐng)域。2018年隨著海內(nèi)外研發(fā)、臨床、上市等進(jìn)度，細(xì)胞免疫治療很可能成為貫穿全年的投資主線之一。

4.推薦標(biāo)的：主要關(guān)注臨床進(jìn)度領(lǐng)先、綜合技術(shù)強(qiáng)、具有終端醫(yī)院資源的企業(yè)。重點(diǎn)關(guān)注金斯瑞生物科技（01548.HK）（旗下南京傳奇國(guó)內(nèi)首個(gè)臨床獲批），安科生物（300009.SZ）（投資博生吉，已申報(bào)臨床）；佐力藥業(yè)（投資科濟(jì)生物，已申報(bào)臨床）；復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）（和kite合作推進(jìn)產(chǎn)品商業(yè)化）等。

二、核心假設(shè)或邏輯

第一，免疫細(xì)胞治療在血液瘤治療方面已經(jīng)成熟，實(shí)體瘤治療方面隨著技術(shù)飛速進(jìn)展未來(lái)也將迎來(lái)曙光，市場(chǎng)空間巨大；

第二，商業(yè)化面臨的質(zhì)控技術(shù)和自動(dòng)化生產(chǎn)的問(wèn)題還在前期研究解決階段，有海外諾華等大公司的前期經(jīng)驗(yàn)，后期有望逐步得到解決，醫(yī)保支付也在積極探索中，一旦解決將帶來(lái)巨大市場(chǎng)；

第三，創(chuàng)新突破性技術(shù)公司股價(jià)緊跟研發(fā)進(jìn)展，美國(guó)資本市場(chǎng)表現(xiàn)優(yōu)秀，并購(gòu)機(jī)會(huì)多，國(guó)內(nèi)也存在主題性投資機(jī)會(huì)。

1.與市場(chǎng)預(yù)期不同之處

我們不僅對(duì)海內(nèi)外臨床進(jìn)展、各公司最新的研發(fā)突破做了全面梳理，也對(duì)新靶點(diǎn)、實(shí)體瘤治療、通用型CAR-T等前沿領(lǐng)域進(jìn)行了介紹。

第一，市場(chǎng)僅關(guān)注熱門靶點(diǎn)CD19，而我們認(rèn)為該靶點(diǎn)研究扎堆，另辟蹊徑、研究其他有效靶點(diǎn)，可能通過(guò)獨(dú)特技術(shù)殺出重圍，如金斯瑞生物科技的BCMA靶點(diǎn)是國(guó)內(nèi)獨(dú)特、進(jìn)展最快，療效優(yōu)異的，非常值得關(guān)注；

第二，市場(chǎng)僅關(guān)注研發(fā)情況，忽略了產(chǎn)業(yè)化可能遇到的挑戰(zhàn)，我們對(duì)商業(yè)化中的質(zhì)量控制、海外質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、自動(dòng)化生產(chǎn)、專利領(lǐng)域的挑戰(zhàn)、以及醫(yī)保支付等方面也進(jìn)行了介紹和分析。

2.股價(jià)變化的催化因素

國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)進(jìn)展或獲批；海外標(biāo)桿企業(yè)或具有特色技術(shù)企業(yè)臨床結(jié)果進(jìn)展；主題相關(guān)并購(gòu)事件；醫(yī)保支付政策出臺(tái)。

3.核心假設(shè)或邏輯的主要風(fēng)險(xiǎn)

臨床試驗(yàn)結(jié)果不如預(yù)期；副作用事件等。

海內(nèi)外CAR-T研發(fā)進(jìn)展迅速

CAR-T (Chimeric AntigenReceptor T-Cell Immunotherapy)，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是一種過(guò)繼免疫細(xì)胞療法，主要是通過(guò)對(duì)病人T細(xì)胞進(jìn)行篩選、基因編輯導(dǎo)入CAR（嵌合抗原受體）基因，進(jìn)行擴(kuò)增，再回輸患者體內(nèi)，這種基因修飾后的T細(xì)胞可以特異性結(jié)合癌癥細(xì)胞，從而達(dá)到靶向治療的作用。具體技術(shù)細(xì)節(jié)，請(qǐng)參見(jiàn)本文附錄：CAR-T腫瘤免疫療法技術(shù)（第63頁(yè)）。

CAR-T治療目前主打血液瘤市場(chǎng)，實(shí)體瘤治療待研究突破。目前CAR-T研究的適應(yīng)癥主要針對(duì)血液瘤和實(shí)體瘤，現(xiàn)階段血液腫瘤一線化療、干細(xì)胞移植等治療方法下患者生存質(zhì)量較差且復(fù)發(fā)率高，CAR-T療法隨著技術(shù)不斷成熟，有望逐步走向血液腫瘤的一線治療。近年來(lái)針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T基礎(chǔ)研究進(jìn)展迅速，雖目前在臨床轉(zhuǎn)化方面相對(duì)滯后，隨著實(shí)體瘤技術(shù)的不斷突破，未來(lái)CAR-T市場(chǎng)空間更是有較大空間。據(jù)Markets andMarkets預(yù)測(cè)，全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)規(guī)模將從2016年的619億美元增長(zhǎng)到2021年的1194億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)14%。

國(guó)際研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈，中國(guó)在研項(xiàng)目超過(guò)美國(guó)、增速飛快。CAR-T是為數(shù)不多的中國(guó)不落后于發(fā)達(dá)國(guó)家的藥品研發(fā)領(lǐng)域。據(jù)Clinical Trials統(tǒng)計(jì)，截止2018年3月28日，全球共有400多項(xiàng)CAR-T相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，中國(guó)166項(xiàng)，美國(guó)165項(xiàng)。相較2016年2月時(shí)美國(guó)48個(gè)，中國(guó)24個(gè)，增長(zhǎng)迅速，尤其是中國(guó)數(shù)量甚至超過(guò)美國(guó)。

一、國(guó)內(nèi)上市公司和海外主流公司比較

美國(guó)從事CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)的企業(yè)主要分為三類：

1)學(xué)術(shù)界（醫(yī)院、腫瘤研究所、大學(xué)）研發(fā)中心，如Upenn（賓夕法尼亞大學(xué)）、MSKCC（紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心）、MDACC（MD Anderson癌癥中心）、City of Hope（希望之城醫(yī)學(xué)中心）、UC Davis、DFCI 等等。

2)藥物研發(fā)企業(yè)，如Novartis，Juno，Kite，Bluebird Bio 等等。

3)CRO公司，如Lonza、WuXi AppTech、PCT等等。

國(guó)內(nèi)進(jìn)入CAR-T生產(chǎn)領(lǐng)域的公司主要有幾類：

1)成立合資公司，海外技術(shù)輸入。如藥明巨諾、復(fù)星凱特分別由藥明生物和Juno合作，復(fù)星醫(yī)藥和Kite合作，是由海外CAR-T公司生產(chǎn)技術(shù)和管理經(jīng)營(yíng)輸入；

2)專注原創(chuàng)CAR-T研發(fā)的生物制藥公司,研發(fā)帶頭人一般具有海外研發(fā)背景，如科濟(jì)生物、優(yōu)卡迪、恒潤(rùn)達(dá)生、中源協(xié)和、南京傳奇、南京凱地、北京馬力喏生物等。

3)從事干細(xì)胞研究的公司轉(zhuǎn)型做CAR-T，比如西比曼、博雅控股等，這類公司優(yōu)勢(shì)是有已經(jīng)通過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證的細(xì)胞庫(kù)和相關(guān)管理經(jīng)驗(yàn)及一定的國(guó)際資本運(yùn)作經(jīng)驗(yàn)；

4)從事抗體生產(chǎn)的公司轉(zhuǎn)型做CAR-T，這些公司可能會(huì)演變成CAR-T產(chǎn)業(yè)鏈上的服務(wù)商。

海內(nèi)外公司也有一些差別：國(guó)內(nèi)外產(chǎn)業(yè)形態(tài)不同，美國(guó)產(chǎn)業(yè)分工合作意識(shí)較強(qiáng)，企業(yè)分化度高，學(xué)術(shù)界、工業(yè)界、CRO公司各司其職，而國(guó)內(nèi)從事細(xì)胞免疫治療的公司基本完成從質(zhì)粒到載體到CAR-T細(xì)胞全過(guò)程，部分企業(yè)生產(chǎn)條件也不夠成熟；海外Cellectis、Bellicum、Bluebird等公司擁有自己突破性特色技術(shù)平臺(tái)，而國(guó)內(nèi)企業(yè)技術(shù)特色不夠明顯；靶點(diǎn)相應(yīng)較少，目前國(guó)內(nèi)的靶點(diǎn)還是以CD19為主，國(guó)外的靶點(diǎn)更加豐富（具體血液瘤和實(shí)體瘤的靶點(diǎn)和臨床實(shí)驗(yàn)列表見(jiàn)后文表30-34）。

二、美國(guó)CAR-T公司股價(jià)跟隨研究進(jìn)展?jié)q幅較大

1.美國(guó)CAR-T臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀：知名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)執(zhí)行，眾多公司參與。細(xì)胞治療源于美國(guó)，領(lǐng)先全球。CAR-T科研領(lǐng)域領(lǐng)軍人物Carl H. June團(tuán)隊(duì)來(lái)自于賓夕法尼亞大學(xué)，諾華產(chǎn)品技術(shù)來(lái)源自該團(tuán)隊(duì)，在臨床上領(lǐng)先。其他臨床進(jìn)度和數(shù)量領(lǐng)先的臨床機(jī)構(gòu)包括國(guó)立癌癥研究院(National cancer institute，NCI)、貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylorcollege of medicine）、紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心（MemorialSloan Kettering Cancer Center，MSKCC）、MD Anderson癌癥中心、西雅圖兒童醫(yī)院、弗雷德哈欽森癌癥中心（Fred Hutchinson cancerresearch center，F(xiàn)HCRC）等。

2.資本市場(chǎng)癌癥免疫療法炙手可熱，相關(guān)公司跟隨科研進(jìn)展近半年漲幅較大。眾多國(guó)際大型藥企均通過(guò)合作或自身研發(fā)進(jìn)入癌癥免疫療法領(lǐng)域。在2015年5月Loncar投資公司開(kāi)創(chuàng)了癌癥免疫療法指數(shù)，并于10月設(shè)立了ETF（代碼：CNCR，當(dāng)前市值5049萬(wàn)美元），跟蹤癌癥免疫療法相關(guān)標(biāo)的走勢(shì)。該指數(shù)選取免疫治療領(lǐng)域5家最大的制藥企業(yè)及25家成長(zhǎng)股共30家，按照同等權(quán)重設(shè)置，每半年更新一次。目前成分股相較剛成立之時(shí)已有一些變動(dòng)，如安進(jìn)、輝瑞、塞爾基因、Kite制藥、Lion生物科技、Celyad、Advaxis、ImmuneDesign退出了指數(shù)，也有一些公司新加入指數(shù)。2017年，Loncar基本跟隨納斯達(dá)克生物技術(shù)指數(shù)，在8月底諾華獲批之時(shí)大幅上漲。

國(guó)際CAR-T領(lǐng)域獲突破，資本并購(gòu)事件頻出

2017年被稱為CAR-T元年，作為腫瘤免疫治療的新興手段之一，CAR-T細(xì)胞療法在復(fù)發(fā)性、難治性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤相關(guān)領(lǐng)域的治療中均展現(xiàn)了高水平的治療效果。其中以諾華、Kite以及JUNO為首的三巨頭，在針對(duì)性的靶向CD19 的CAR-T研發(fā)過(guò)程中不斷取得突破性進(jìn)展。其中，諾華CTL019（商品名稱Kymriah）在2017年8月上市，成為全球首個(gè)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品；Kite的KTE-C19也緊隨其后，于同年10月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，此兩款藥物成為全球唯二的兩款CAR-T上市產(chǎn)品。除CAR-T領(lǐng)域的傳統(tǒng)三巨頭之外，其余眾多生物科技領(lǐng)域的公司或是通過(guò)聯(lián)合其他科研院所合作開(kāi)展CAR-T相關(guān)產(chǎn)品，或是選擇直接投資進(jìn)而涉足該領(lǐng)域。資本并購(gòu)事件頻出，Kite已被Gilead收購(gòu)，Juno也將被Celgene納入麾下。CAR-T領(lǐng)域最初的研發(fā)重點(diǎn)集中在血液相關(guān)腫瘤疾病，隨著CAR-T技術(shù)的更新迭代，諸多新的治療領(lǐng)域也進(jìn)入了業(yè)界視野之內(nèi)。與此同時(shí)，CAR-T的醫(yī)療效果及安全性也成為臨床重要的考量因素。

一、Novartis：率先推出全球首個(gè)上市的CAR-T產(chǎn)品Kymriah (CTL-019)

諾華（Novartis）成立于1996年，是一家總部位于瑞士巴塞爾的國(guó)際性制藥及生物技術(shù)公司，主營(yíng)各種專利藥、非專利藥、消費(fèi)者保健、眼睛護(hù)理及動(dòng)物保健等領(lǐng)域。2012年，諾華與賓夕法尼亞大學(xué)合作，斥資2000萬(wàn)美元建立實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始了CAR-T的研發(fā)。

1.諾華目前在CAR-T治療領(lǐng)域主打產(chǎn)品為Kymriah （CTL-019），在r/r B-ALL（急性難治復(fù)發(fā)B淋巴細(xì)胞白血病）患者的治療中具備良好的安全性和有效性。2017年3月，CTL019就r/r B-ALL的適應(yīng)癥向FDA提交BLA申請(qǐng)，并獲得了優(yōu)先審評(píng)資格；8月30日，獲FDA上市批準(zhǔn)，成為全球第一個(gè)獲批的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。最新官網(wǎng)數(shù)據(jù)表明，針對(duì)r/rB-ALL的CAR-T臨床治療，三個(gè)月內(nèi)客觀緩解率達(dá)83%（N=52）。其中，49%的患者經(jīng)歷了3級(jí)及以上級(jí)別的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）的副作用，18%的患者經(jīng)歷了3級(jí)及以上級(jí)別的神經(jīng)系統(tǒng)事件（具體癥狀包括：頭痛、昏迷、焦慮、癲癇等），但并未出現(xiàn)發(fā)生腦水腫的患者。

2.諾華2014年提交IND申報(bào)，2015年開(kāi)始臨床實(shí)驗(yàn)，2017年初完成CTL019上市申請(qǐng)的提交工作，其CAR-T產(chǎn)品CTL-19的上市之路就此展開(kāi)：

2013年-2014年初，開(kāi)始IND申報(bào)準(zhǔn)備。

2014年3月，Kymriah獲得FDA的特殊試驗(yàn)方案評(píng)價(jià)(SPA)資格。

2014年9月，諾華正式向FDA提交IND申報(bào)。

2015年1月，獲得ALL孤兒藥認(rèn)證。

2015年4月，開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2016年12月，Eliana二期臨床試驗(yàn)于2016年ASH公布，三個(gè)月時(shí)，50名患者中CR高達(dá)82%，ORR為89%。

2017年2月初，完成生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。

2017年3月3日，諾華的CTL019生物制劑獲得了美國(guó)FDA優(yōu)先審評(píng)資格。

2017年4月，該療法又獲得了美國(guó)FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定，治療復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。

2017年7月，諾華的CAR-T療法CTL019獲FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)專家一致推薦批準(zhǔn)，本預(yù)計(jì)于10月取得最終審評(píng)結(jié)果。

2017年8月30日，諾華CAR-T療法獲批上市。并且FDA同時(shí)批準(zhǔn)的還有羅氏的tocilizumab（妥珠單抗），該藥品可用來(lái)對(duì)抗CTL019可能誘發(fā)的副作用細(xì)胞因子突釋綜合征（CRS）。

2017年10月31日，諾華宣布已經(jīng)向美國(guó)FDA提交了其CAR-T細(xì)胞藥物Kymriah的補(bǔ)充生物制劑許可證申請(qǐng)(sBLA)，用于治療不符合自體干細(xì)胞移植(ASCT)要求的復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(r/r DLBCL)成年患者。

2017年12月10日，諾華和賓夕法尼亞大學(xué)在美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)（ASH）上聯(lián)合公布了關(guān)于Kymriah的關(guān)鍵研究新數(shù)據(jù)(JULIET)，評(píng)估在r/r DLBCL中的療效，旨在獲得FDA對(duì)第二個(gè)適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。81例患者在3個(gè)月或更早時(shí)間的隨訪中，客觀緩解率(ORR)為53%，完全緩解率(CR)為40%，部分緩解率(PR)為14%。6個(gè)月時(shí)，客觀緩解率(ORR)為37%，完全緩解率(CR)為30%，部分緩解率(PR)為7%。

副作用方面，58%的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，其中有23%出現(xiàn)3/4級(jí)CRS(15%3級(jí)，8%4級(jí))。 21%的患者出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)事件，并且12%的患者為3/4級(jí)。另外，分別有27%、20%和13%的患者發(fā)生持續(xù)超過(guò)28天的3/4級(jí)血細(xì)胞減少、3/4級(jí)感染和3/4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的癥狀。輸注后30天內(nèi)有三名患者死于相關(guān)疾病持續(xù)惡化，但并沒(méi)有出現(xiàn)腦水腫或死亡事件。

2018年1月17日Kymriah申請(qǐng)的第二項(xiàng)適應(yīng)癥難治性復(fù)發(fā)性彌漫性大型B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）獲得FDA優(yōu)先審評(píng)。同時(shí)，Kymriah向歐洲藥品管理局（EMA）提交的上市申請(qǐng)也獲得加速審評(píng)批準(zhǔn)，這項(xiàng)申請(qǐng)包括了Kymriah之前獲得FDA批準(zhǔn)上市的針對(duì)適應(yīng)癥難治性復(fù)發(fā)性急性白血病（r/r ALL）以及正在向FDA申請(qǐng)批準(zhǔn)的第二項(xiàng)適應(yīng)癥難治性復(fù)發(fā)性彌漫性大型B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）。

2018年1月31日Kymriah針對(duì)難治性、復(fù)發(fā)性急性白血病患者的臨床試驗(yàn)pivotal ELIANA的更新結(jié)果在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）上發(fā)布。該組數(shù)據(jù)包括了對(duì)75名接受治療的患者的長(zhǎng)期隨訪觀察，Kymriah整體應(yīng)答率ORR=81%（overall remission rate），完全應(yīng)答率CR=60%，完全應(yīng)答但伴隨血細(xì)胞計(jì)數(shù)不完全恢復(fù)狀態(tài)CRi=21%，整體中位隨訪觀察時(shí)間為13.1個(gè)月。在接受治療的75例患者中，6個(gè)月時(shí)的無(wú)事件生存率（event-freesurvival）為73%，總生存率為90%；12個(gè)月時(shí)的無(wú)事件生存率為50%，總生存率為76%。值得注意的是，Eliana臨床試驗(yàn)是CAR-T產(chǎn)品中真正全球化的第一個(gè)，它運(yùn)送至位于北美、歐洲和亞太地區(qū)的25家醫(yī)院。相比之下，Kite的Zuma-1臨床試驗(yàn)中的CAR-T細(xì)胞僅限于在美國(guó)使用，雖然分布在23個(gè)不同的地點(diǎn)。

3.股價(jià)緊跟研發(fā)進(jìn)展，諾華2017年漲幅較大。2017年諾華在CART方面的進(jìn)展迅速，其他產(chǎn)品線的也不斷有研究結(jié)果公布，多次提振股價(jià)。

2017年4月17日，諾華針對(duì)復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴細(xì)胞瘤CAR-T產(chǎn)品CTL019獲得FDA的“突破性療法”稱號(hào)，股價(jià)觸底反彈。隨后伴隨其他領(lǐng)域研究結(jié)果公布，股價(jià)一直維持向上走勢(shì)；

8月30日CAR-T產(chǎn)品Kymriah獲得FDA批準(zhǔn)，股價(jià)繼續(xù)上升；

10月23日周一股價(jià)大幅跳水，可能與兩起事件相關(guān)：1）18日Kite藥業(yè)的產(chǎn)品Yescarta獲得FDA批準(zhǔn)上市；2）19日諾華公告未來(lái)兩年內(nèi)關(guān)閉一些美國(guó)科羅拉多境內(nèi)的基因生產(chǎn)工廠，合計(jì)減少約450個(gè)職位，并且也會(huì)結(jié)束一些產(chǎn)品的營(yíng)銷以應(yīng)對(duì)價(jià)格壓力；

10月27日諾華公布治療多發(fā)性硬化癥的PARADIGMS的3期臨床研究結(jié)果，股價(jià)再次反彈。

4.諾華考慮對(duì)Kymriah采取按療效付費(fèi)方式。Kymriah是FDA批準(zhǔn)的第一款CAR-T療法，也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)基因治療藥物，定價(jià)47.5萬(wàn)美元。諾華正在與美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）商議合作，考慮采用按療效付費(fèi)的方式來(lái)讓患者支付治療費(fèi)用，如果試用一個(gè)月后未出現(xiàn)應(yīng)答結(jié)果，則不用支付該期費(fèi)用。

二、Kite Pharma（已被Gilead收購(gòu)）推出全球第二例獲FDA批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品Yescarta (KTE-C19)

Kite 制藥成立于2009年，總部位于美國(guó)加州Santa Monica，是一家致力于新型腫瘤免疫治療的生物制藥公司。Kite制藥是全球唯一擁有美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）許可的藥物公司，與美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）和NIH都建立了廣泛的合作關(guān)系。在2017年初與上海復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)（復(fù)星醫(yī)藥全資子公司）成立合資公司——復(fù)興凱特生物，致力于開(kāi)拓中國(guó)市場(chǎng)。

2016年底時(shí)，Kite制藥的領(lǐng)先產(chǎn)品Yescarta （KTE-C19）已獲得FDA作為難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)性縱膈B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）以及轉(zhuǎn)化型濾泡細(xì)胞性淋巴瘤（TFL）的突破性治療認(rèn)定的授權(quán)。2017年1月，Kite公布了KTE-C19臨床試驗(yàn)ZUMA-1部分臨床數(shù)據(jù)，62例病人6個(gè)月的完全緩解率達(dá)39%，客觀緩解率（ORR）達(dá)43%。但2017年5月，KTE-C19試驗(yàn)中出現(xiàn)一名患者因腦水腫死亡，對(duì)于BLA申請(qǐng)產(chǎn)生一定的負(fù)面影響。

1.2017年10月18日，Kite制藥的產(chǎn)品KTE-C19獲FDA批準(zhǔn)上市。FDA批準(zhǔn)該產(chǎn)品適應(yīng)癥為治療在接受至少2種其它治療方案后無(wú)響應(yīng)或復(fù)發(fā)的特定類型的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，也成為繼諾華CTL-019后全球第二例CAR-T細(xì)胞免疫治療技術(shù)產(chǎn)品。Kite公司用以申報(bào)FDA審批的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)則是當(dāng)時(shí)最新的ZUMA-1關(guān)鍵性數(shù)據(jù)。目前，該產(chǎn)品定價(jià)為37.3萬(wàn)美元。

2.后續(xù)隨訪證明效果確實(shí)可證。為評(píng)估Yescarta緩解的耐受性，Kite對(duì)參與ZUMA-1研究的難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者（n=108）進(jìn)行了最短一年的隨訪。根據(jù)2017年12月11日在NEJM上公布的最新數(shù)據(jù)，共有111例患者(B細(xì)胞淋巴瘤)參與試驗(yàn)，其中有99%的患者(110例)成功制備了Yescarta，91%的患者(101例)接受了治療，82%的患者有效，完全緩解率CR為58%。中位隨訪15.4個(gè)月，42%的患者維持有效，40%的個(gè)體呈現(xiàn)完全緩解。中位持續(xù)緩解時(shí)間為11.1個(gè)月；在實(shí)現(xiàn)完全緩解的患者中，中位數(shù)持續(xù)緩解時(shí)間尚未達(dá)到。18個(gè)月總生存率為52%。副作用方面，12%的患者經(jīng)歷3級(jí)或更高級(jí)別的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），31%分別經(jīng)歷神經(jīng)系統(tǒng)事件。最常見(jiàn)的3級(jí)或更高的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥（79%），貧血癥（45%）和血小板減少癥（40%）。Yescarta輸注后6個(gè)月有10名患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中8名患者感染。但在沒(méi)有觀察到其他與Yescarta相關(guān)的新發(fā)CRS或神經(jīng)學(xué)事件。

2017年12月11日Kite公布了KTE-C19的ZUMA-3臨床一期、二期試驗(yàn)更新結(jié)果。24名ALL患者在接受KTE-C19注射后有17名呈現(xiàn)出完全應(yīng)答，CR為71%。在進(jìn)行安全性試驗(yàn)的29名接受該藥品治療的患者中，28%的患者出現(xiàn)3級(jí)或以上級(jí)別的CRS副作用，52%的患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)。在所有患者中出現(xiàn)兩名死亡事件，其中一名由于出現(xiàn)了嚴(yán)重的CRS反應(yīng)，另一名是由于出現(xiàn)與使用KTE-C19藥物無(wú)關(guān)的腦血管意外事件在用藥后第七周身亡。

3.商業(yè)化進(jìn)程開(kāi)始啟動(dòng)，亟待納入醫(yī)保支付。由于目前還未納入medicare或medicaid醫(yī)保支付，截止2017年12月中旬，Yescarta獲批后臨床應(yīng)用患者有5例，另有12例開(kāi)始免疫細(xì)胞收集，但據(jù)bloomberg消息，目前在15個(gè)中心已有至少200病人等待接受治療。

4.Kite主推CAR-T領(lǐng)域，TCR-T領(lǐng)域研究仍在研發(fā)或I期。截止2017年，Kite共有11項(xiàng)CAR-T在研療法，其中涉及KEC-C19有七項(xiàng)。此外，還開(kāi)始研究多發(fā)性骨髓瘤（MM）的以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法。在TCR-T領(lǐng)域的布局主要是針對(duì)性地研發(fā)治療多種實(shí)體瘤的產(chǎn)品KITE-718。

5.Kite共有8項(xiàng)TCR-T在研療法，進(jìn)展最快的項(xiàng)目也只在臨床I期。目前處在臨床階段的TCR-T產(chǎn)品包括：MAGEA3/A6（NCI）、KITE-718(MAGE A3/A6)、MAGE A3（NCI）和HPV-16E6&E7（NCI）。初步的臨床試驗(yàn)表明，靶向MAGE A3的TCRT細(xì)胞安全，并有一定的療效，但療效不如針對(duì)CD19的CART療法。TCR-T產(chǎn)品能否明顯超越傳統(tǒng)療法，并被市場(chǎng)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可還未知。

TCR-T是將識(shí)別特異癌癥關(guān)聯(lián)抗原（TAA）的TCR表達(dá)在T細(xì)胞表面，從而實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)治療”的另一種T細(xì)胞免疫治療方法。由于TCR是天然的T細(xì)胞受體，也具有一樣的優(yōu)缺點(diǎn)：可以識(shí)別經(jīng)由MHC提呈出來(lái)的胞內(nèi)抗原。所以可用于識(shí)別的受體種類更豐富（潛在靶點(diǎn)占比70%）；但是癌組織中常有MHC表達(dá)抑制，會(huì)影響TCR-T的識(shí)別。TCR-T的另一個(gè)問(wèn)題是人工表達(dá)的TCR與自體的其他TCR錯(cuò)配，引起不確定的自體免疫反應(yīng)，但是在臨床中暫時(shí)沒(méi)有觀察到。TCR-T相較CAR-T的優(yōu)點(diǎn)是可以靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白，并且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。

6.合作國(guó)際擴(kuò)張，進(jìn)軍亞洲

2017年Kite也開(kāi)始進(jìn)行國(guó)際市場(chǎng)擴(kuò)張，與日本第一三共和中國(guó)的上海復(fù)星醫(yī)藥建立合作關(guān)系。

1）攜手日本第一三共，進(jìn)軍日本市場(chǎng)。2017年1月11日，Kite制藥宣布將與日本第一三共（Daiichi Sankyo）合作，在日本開(kāi)發(fā)和商業(yè)化KTE-C19，將收到2.5億美元的里程碑付款(包含5000萬(wàn)美元的預(yù)付款)。第一三共對(duì)Kite接下來(lái)三年內(nèi)即將上報(bào)FDA的每個(gè)候選藥物如KITE-718、靶向MAGE-A3/A6的TCRT等均保留技術(shù)轉(zhuǎn)讓權(quán)，每個(gè)項(xiàng)目是額外的2億美金的里程碑付款，專利費(fèi)將在一定范圍內(nèi)調(diào)整。

2）攜手復(fù)星，進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)。2017年1月11日，Kite制藥宣布將與上海復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司成立中外合營(yíng)企業(yè)復(fù)星凱特生物科技有限公司，主要是對(duì)Kite的CAR-T產(chǎn)品Yescarta（KTE-C19）和正在開(kāi)發(fā)的兩個(gè)TCR產(chǎn)品在中國(guó)進(jìn)行技術(shù)落地，開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)并使其商業(yè)化。復(fù)星凱特已于2017年4月10日在中國(guó)境內(nèi)正式注冊(cè)成立，2017年12月復(fù)星凱特已在上海張江自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)按照Kite生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理念，并遵循國(guó)家GMP標(biāo)準(zhǔn)，建成了先進(jìn)的細(xì)胞制備超潔凈實(shí)驗(yàn)室。目前正在全面推進(jìn)KTE-C19的技術(shù)轉(zhuǎn)移、制備驗(yàn)證等工作。

7.Kite股價(jià)一路上漲，終被吉利德收購(gòu)

2月28日，公布2016Q4及2016年年報(bào)，同時(shí)公布CAR-T療法KTE-C19的臨床試驗(yàn)ZUMA-1的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，股價(jià)大幅提振；

5月8日，公布一季度財(cái)報(bào)，虧損9040萬(wàn)美元，不如市場(chǎng)預(yù)期，股價(jià)略有下跌；

6月5日，Kite公布KTE-C19的臨床一期試驗(yàn)ZUMA-3在高負(fù)擔(dān)的復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞性白血病成人中達(dá)到73%完全緩解率，同時(shí)著手布局臨床二期試驗(yàn)，股價(jià)提升；

8月28日，吉利德以180美元/股共119億美元現(xiàn)金收購(gòu)Kite，相較前一日收盤價(jià)溢價(jià)29%。相對(duì)于三年前Kite IPO的17美元/股，升值960%。吉利德的豪賭直接引發(fā)Kite股價(jià)上漲28%，達(dá)178美元，其他CAR-T概念股公司股價(jià)也隨之飆升：Juno上漲18.7%，Cellectis、Bellicum、Bluebird也分別上漲17%、13.7%、8.6%和7.3%。

10月2日，Kite退市。

8.醫(yī)藥巨頭吉利德高價(jià)收購(gòu)Kite藥業(yè)。吉利德成立于1987年，為全球最大的抗艾滋病毒藥物制造商。2011年以110億美元收購(gòu)Pharmasset，獲得其在臨床階段的丙肝藥物，當(dāng)時(shí)這起收購(gòu)并不被外界看好，但最終成功將重磅丙肝新藥Sovaldi（sofosbuvir，PSI-7977）推向市場(chǎng)，改變了丙肝治療的格局，也使其年收入突破300億美元，躋身全球前十大藥企。近年來(lái)，吉利德的HCV業(yè)務(wù)增速逐漸放緩，其銷售收入在過(guò)去幾個(gè)季度甚至出現(xiàn)了下滑。但吉利德通過(guò)不斷的外延擴(kuò)增來(lái)拓寬業(yè)務(wù)范圍，涉及領(lǐng)域包括肝臟疾病、腫瘤、心血管疾病、呼吸疾病等。吉利德近年來(lái)現(xiàn)金極其充裕（截至2017年半年報(bào)賬上的現(xiàn)金、現(xiàn)金等價(jià)物和有價(jià)證券共有366億美元），一直在尋找下一個(gè)標(biāo)的，此次收購(gòu)Kite相信也會(huì)帶來(lái)癌癥治療格局的改變。

三、諾華Kymriah以及Kite的Yescarta產(chǎn)品對(duì)比

目前全球已經(jīng)獲批的CAR-T產(chǎn)品僅有兩例：諾華Kymriah和Kite的Yescarta。Kymriah是由Schuster等人領(lǐng)導(dǎo)的針對(duì)較小的系列病例研究，而Yescarta（ZUMA-1）由MD Anderson癌癥研究中心的Neelapu等領(lǐng)導(dǎo)，是一項(xiàng)多中心II期試驗(yàn)。下圖可以看出，兩款CAR-T產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)頗為相似，其中主要的不同點(diǎn)在于：諾華的CAR-T細(xì)胞跨膜結(jié)構(gòu)域以及連接的共刺激域都是CD28蛋白；而Kite改造的CAR-T細(xì)胞則是以CD8作為跨膜蛋白，并用4-1BB來(lái)充當(dāng)共刺激域。兩者針對(duì)CD19的特異性抗體都是FMC63。

兩款產(chǎn)品適應(yīng)癥不同。諾華獲批適應(yīng)癥是兒童和年輕成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），諾華今年初在FDA遞交申請(qǐng)第二項(xiàng)適應(yīng)癥成人B細(xì)胞淋巴瘤，已經(jīng)進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)，在歐洲EMA遞交的兩項(xiàng)適應(yīng)癥的申請(qǐng)也進(jìn)入加速審批，將擴(kuò)大其使用范圍。Kite的Yescarta適應(yīng)癥與諾華的不同，為成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）。以目前獲批適應(yīng)癥來(lái)看，Kite的r/r DLBCL潛在患者人數(shù)遠(yuǎn)超過(guò)諾華的B-ALL（我們根據(jù)美國(guó)現(xiàn)有發(fā)病人群以及一二線治療失敗比率，經(jīng)過(guò)多步驟計(jì)算得出產(chǎn)品目標(biāo)人群），市場(chǎng)空間分別有62、220億美元。如果考慮滲透率可能在1%-43%之間（滲透率也很大程度會(huì)受到納入醫(yī)保支付進(jìn)程影響，這里是根據(jù)以往藥物上市前后情況估算滲透率變化），那么市場(chǎng)大小也會(huì)相應(yīng)變化。

四、JUNO：階段性成果出爐，將被新基收購(gòu)

Juno成立于2013年，是由Fred Hutchinson癌癥中心、斯隆-凱特琳癌癥中心以及西雅圖兒童研究機(jī)構(gòu)合作成立的生物制藥企業(yè)，總部位于美國(guó)華盛頓州西雅圖。原本進(jìn)展最快、有希望成為Juno第一個(gè)上市的CAR-T產(chǎn)品JCAR015，因治療過(guò)程中出現(xiàn)多名患者腦水腫死亡被FDA叫停，2017年3月Juno正式宣布終止JCAR015的II期臨床試驗(yàn)，股價(jià)也大受影響，研發(fā)進(jìn)度一度落后于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手諾華與凱特。但Juno另一款產(chǎn)品JCAR017 在治療復(fù)發(fā)或難治的B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中表現(xiàn)出色。結(jié)果高于預(yù)期，在安全性和治愈率方面甚至好于諾華。另外，進(jìn)展較快的還有針對(duì)靶點(diǎn)WT-1的JTCR016，已開(kāi)展針對(duì)急性髓性白血病、非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤三個(gè)適應(yīng)癥的I/II期臨床試驗(yàn)。

1.靶向CD19療法階段性結(jié)果出爐，效果好于諾華。2017年12月9日J(rèn)uno在ASH（美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)）年會(huì)上介紹了其CAR-T核心產(chǎn)品之一的JCAR017治療復(fù)發(fā)/難治性CD19+非霍奇金淋巴瘤的階段性試驗(yàn)成果。在接受了第二劑量（DL2=1億細(xì)胞）治療的核心組患者中，3個(gè)月整體應(yīng)答率達(dá)到74%（14/19），完全應(yīng)答率為68%（13/19）；6個(gè)月完全應(yīng)答率為50%（7/14）。副作用方面，核心組患者中1%（1/67）的患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的CRS反應(yīng)，10%（10/67）的患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的神經(jīng)毒性反應(yīng)，58% (39/67) 無(wú)CRS 或神經(jīng)毒性反應(yīng)。從ASH會(huì)議結(jié)果來(lái)看，Juno結(jié)果不錯(cuò)，在安全性和治愈率方面甚至高出諾華(ORR 53%，CR 40%)。

2.簽署協(xié)議提高靶向BCMA細(xì)胞療法效果。2017年12月6日J(rèn)uno與Eli Lilly、OncoTracker以及Fred Hutchinson癌癥研究中心簽署三項(xiàng)許可協(xié)議，將進(jìn)一步測(cè)試通過(guò)抑制γ-分泌酶提高靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法效果。γ-分泌酶可以切割跨膜蛋白，包括BCMA。通過(guò)這項(xiàng)協(xié)議，JUNO將獲得來(lái)自Eli Lilly的γ-分泌酶抑制劑（GSI）產(chǎn)品，并取得GSI和BCMA-CART細(xì)胞療法聯(lián)合測(cè)試的獨(dú)家專利權(quán)。

3.聯(lián)手藥明康德加速CAR-T產(chǎn)品研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。2016年4月，藥明康德與Juno合作成立上海藥明巨諾生物科技有限公司，公司主要負(fù)責(zé)在中國(guó)境內(nèi)研究并開(kāi)展細(xì)胞免疫療法。根據(jù)協(xié)議，藥明康德和Juno公司將對(duì)藥明巨諾擁有同等股權(quán)。藥明巨諾實(shí)現(xiàn)發(fā)展里程碑后有權(quán)選擇Juno產(chǎn)品線在中國(guó)進(jìn)行開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。為此Juno公司將獲取相應(yīng)預(yù)付款或相當(dāng)股權(quán)、里程款以及銷售提成。2018年3月8日藥明巨諾宣布完成9000萬(wàn)美元A輪融資，由國(guó)際知名投資機(jī)構(gòu)淡馬錫、紅杉資本中國(guó)基金和元明資本領(lǐng)投，其他投資者包括元禾原點(diǎn)、翼樸資本、中航資本，及原有股東藥明康德集團(tuán)、美國(guó)巨諾（Juno）公司等跟投。

一、Celgene并購(gòu)CAR-T領(lǐng)域巨頭JUNO

Celgene（NASDAQ：CELG，新基）總部位于美國(guó)新澤西州，是一家全球性的生物技術(shù)與制藥公司，在癌癥和炎癥疾病的方面具有突出的研發(fā)實(shí)力和多種重要的治療產(chǎn)品。作為制藥巨頭，新基早在2015年就開(kāi)始通過(guò)與Juno、Bluebird等合作的方式布局CAR-T療法，并持股Juno，近期更是宣布90億美元將Juno攬入囊中。

1.早在2015年6月新基就入股JUNO并達(dá)成多項(xiàng)合作。Celgene與Juno達(dá)成了為期10年金額高達(dá)10億美元的CAR-T全球合作研發(fā)協(xié)議。這一交易包括了Juno公司在TCR領(lǐng)域的研究成果，并且使得Celgene公司擁有了Juno公司10%的股份，進(jìn)而擁有了Juno公司利用自身免疫系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的癌癥療法、細(xì)胞療法候選藥物的聯(lián)合商業(yè)化權(quán)利，包括靶向CD19、CD22的CAR-T候選藥物，然而B(niǎo)細(xì)胞成熟抗原BCMA的開(kāi)發(fā)并不在這一交易案中。

2.Celgene逐漸增持達(dá)30%持股，并且其研發(fā)主管Tom Daniel也在Juno的董事會(huì)占有一席之地。2016年4月，Celgene和Juno達(dá)成一項(xiàng)靶向CD19的CAR-T研發(fā)合作，交易金額達(dá)5000萬(wàn)美元。根據(jù)協(xié)議，Celgene將獲得該項(xiàng)目在歐洲地區(qū)、北美和中國(guó)之外地區(qū)的研發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，而Juno仍保留在北美和中國(guó)的商業(yè)化權(quán)利。

3.宣布90億美元溢價(jià)27%收購(gòu)Juno。2018年1 月22 日Celgene)布以每股87 美元，共約90 億美元的價(jià)格收購(gòu)Juno，使后者股價(jià)盤前漲幅高達(dá)27%。至此，又一制藥巨頭入場(chǎng)免疫療法，CAR-T 戰(zhàn)場(chǎng)烽煙又起。

4.收緊與Bluebird合作開(kāi)發(fā)CAR-T相關(guān)產(chǎn)品，集中于BCMA靶點(diǎn)。2013年，Celgene與Bluebird簽訂了共同開(kāi)發(fā)CAR-T細(xì)胞療法合作協(xié)議，整個(gè)協(xié)議囊括的里程碑金額合計(jì)將達(dá)到2.25億美元。2016年2月Celgene宣布收窄與Bluebird公司在CAR-T領(lǐng)域的研發(fā)項(xiàng)目，將重點(diǎn)集中于Bluebird公司進(jìn)行的靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）CAR-T細(xì)胞療法研究（bb2121），相關(guān)費(fèi)用合計(jì)2500萬(wàn)美元。2018年3月，Celgene與bluebird達(dá)成合作研發(fā)協(xié)議。將共同開(kāi)發(fā)bb2121療法，美國(guó)地區(qū)研發(fā)費(fèi)用和收益5:5分成，在美國(guó)以外地區(qū)銷售收入由Bluebird獲得里程碑付款和銷售分成。

8月25日受吉利德收購(gòu)Kite藥業(yè)的利好消息影響，股價(jià)開(kāi)始上漲，隨后進(jìn)入平臺(tái)期震蕩：當(dāng)時(shí)市場(chǎng)甚至推測(cè)Celgene可能會(huì)進(jìn)一步增持Juno加快雙方在CAR-T領(lǐng)域的深度合作，因此Juno單日漲幅達(dá)到了18.7%，當(dāng)日收盤價(jià)$36.48每股。

11月1日大幅上漲，隨后波動(dòng)幅度擴(kuò)大。Juno宣布將在12月的ASH年會(huì)會(huì)議上公布關(guān)于CD19及BCMA兩個(gè)靶點(diǎn)的CAR-T療法相關(guān)產(chǎn)品的新進(jìn)展。同時(shí)，當(dāng)日盤后發(fā)布第三季度財(cái)報(bào)，營(yíng)收同比增長(zhǎng)115.4%，但研發(fā)費(fèi)用大幅上升，賬面仍凈虧損，同比減少107.6%，

12月8日-12日ASH年會(huì)期間股價(jià)波動(dòng)。初始競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手諾華和凱特表現(xiàn)優(yōu)秀，JUNO股價(jià)大幅跳水。12月12日終于公布主打產(chǎn)品JCAR017的相關(guān)數(shù)據(jù)，股價(jià)趨于穩(wěn)定。在level 2的用藥劑量（DL2=100 million cells）下，3個(gè)月CR達(dá)到68%（13/19），6個(gè)月CR達(dá)到50%（7/14），結(jié)果可圈可點(diǎn)。

2018年1月22日Celgene宣布90億美元溢價(jià)27%收購(gòu)Juno，當(dāng)日漲幅高達(dá)27%。

二、Bluebird：針對(duì)性研發(fā)靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品，取得階段性成果

藍(lán)鳥(niǎo)生物公司BLUE BIRDBIO (NASDAQ:BLUE)1992年創(chuàng)立于美國(guó)馬薩諸塞州劍橋市，全職雇員143人，是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，致力于為治療嚴(yán)重的遺傳疾病和罕見(jiàn)疾病開(kāi)發(fā)革命性基因療法。公司的前身是Genetix Pharmaceuticals, Inc.,于2010年9月更名。

1.靶向BCMA療法獲初步結(jié)果，股價(jià)大漲，并預(yù)計(jì)2019年申報(bào)FDA。在2017年12月的美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，Celgene和Bluebird聯(lián)合公布了一項(xiàng)CRB-401試驗(yàn)（ClinicalTrialsNo. NCT02658929）的臨床1期結(jié)果。該試驗(yàn)評(píng)估了bluebird公司開(kāi)發(fā)的抗B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細(xì)胞療法bb2121在21名晚期復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性和療效。中位隨訪時(shí)間為40周（整體范圍：6.6-69），有94%（17/18）的患者實(shí)現(xiàn)客觀緩解（ORR），89%（16/18）的患者實(shí)現(xiàn)很好的部分緩解（VGPR），有56%（10/18）患者實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR，N=7）或未確認(rèn)的完全緩解（N=3）；10例進(jìn)行微小殘留病灶（MRD）狀態(tài)評(píng)估的患者中有9例為MRD陰性；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）在有效劑量群組中尚未達(dá)到，6個(gè)月和9個(gè)月的PFS分別為81%和71%。三名在劑量遞增過(guò)程中（50*106，150*106，450*106，800*106）獲得緩解的患者隨后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）。安全性方面，主要的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），71%（15/21）的患者經(jīng)歷CRS，大部分為1或2級(jí)，有2名患者為3級(jí)，經(jīng)治療后緩解。受此消息刺激，公司股價(jià)在盤前交易階段大漲將近30%，突破222美元。bb2121療法目前正在進(jìn)行關(guān)鍵的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，已被FDA授予突破性療法，預(yù)計(jì)將在2019年申報(bào)FDA（first filing）。

2.入組患者病情較嚴(yán)重，療效優(yōu)秀。共入組了18例接受過(guò)3~14種療法、預(yù)期壽命只有大約8個(gè)月的高度晚期多發(fā)性骨髓瘤患者，其中15例接受了高劑量（≥150*106）bb2121的治療，3個(gè)月時(shí)的客觀緩解率達(dá)到100%，其中27%為完全緩解。考慮到患者的病情嚴(yán)重程度，這個(gè)療效數(shù)據(jù)已經(jīng)很好了。

3.與TC Biopharm合作開(kāi)發(fā)gamma delta CAR-T。2017年12月7日Bluebird與蘇格蘭免疫療法公司TC BioPharm簽署了一項(xiàng)戰(zhàn)略合作協(xié)議，雙方將促進(jìn)TC BioPharm的核心產(chǎn)品gamma deltaT細(xì)胞進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。Gammadelta T細(xì)胞是T細(xì)胞的亞群之一，占外周血T淋巴細(xì)胞的2%-5%，主要分布于黏膜相關(guān)淋巴組織，其免疫作用介于固有免疫和適應(yīng)性免疫之間，為主要組織相容性復(fù)合體（MHC）非限制性細(xì)胞，具有一定的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，并且具有廣泛的抗瘤譜。許多研究證實(shí)γδT細(xì)胞參與了機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的第一道防線。TC BiorPharm負(fù)責(zé)推進(jìn)針對(duì)相應(yīng)靶標(biāo)的試驗(yàn)一期、二期研究，BluebirdBio則有權(quán)決定后續(xù)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)展以及商業(yè)化工作。該協(xié)議包含1600萬(wàn)美元的預(yù)付款，以及研發(fā)過(guò)程和后續(xù)階段性研發(fā)成果的相關(guān)費(fèi)用。

4.BLUE股價(jià)全年持續(xù)上漲，后半年勢(shì)頭強(qiáng)勁。

1）2017年6月1日開(kāi)始持續(xù)上漲一整周，6月5日美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，bluebird與Celgene聯(lián)合發(fā)布關(guān)于首例對(duì)人類用藥的靶向BCMA針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的bb2121臨床試驗(yàn)結(jié)果，ORR為89%（N=18），VGPR為73%，CR為27%，考慮到患者之前接受過(guò)平均7種以上的診療方式，并且情況嚴(yán)重，能有這樣的成果已經(jīng)十分不錯(cuò)。當(dāng)日，Bluebird股價(jià)大漲約8.5%，后半周整體漲幅加大，并突破$100美元關(guān)口。

2）8月30日前后受到吉利德收購(gòu)Kite藥業(yè)以及諾華Kymriah獲得FDA批準(zhǔn)上市的利好消息影響，股價(jià)大幅上漲，于9月1日收盤時(shí)突破$130，此后進(jìn)入了新的平臺(tái)期，在$130上下震蕩平穩(wěn)。

3）整個(gè)11月緩慢爬升：公司在11月中旬宣布了其首個(gè)使用Northstar-3（HGB-212）的針對(duì)輸血依賴型地中海性貧血（（0）/（0）基因型）的臨床3期實(shí)驗(yàn)進(jìn)展，并打算開(kāi)展進(jìn)一步的重復(fù)性試驗(yàn)；其次，同時(shí)宣布的還有其靶向BCMA的針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的bb2121臨床試驗(yàn)獲得FDA認(rèn)證的“突破性療法”認(rèn)證。其后，隨著ASH年會(huì)不斷接近，市場(chǎng)對(duì)其持看好態(tài)度。

4）12月8日至11日持續(xù)上漲，ASH年會(huì)上Bluebird表現(xiàn)亮眼，接連公布了三項(xiàng)主要研究結(jié)果CAR-T療法bb2121治療高度晚期多發(fā)性骨髓瘤的CRB-401研究的更新結(jié)果，基因療法LentiGlobin治療β-地中海貧血的HGB-205研究結(jié)果以及治療鐮狀細(xì)胞性貧血的HGB-206研究。其中bb2121結(jié)果顯示，CR為56%（N=18），ORR為94%（N=18），受此消息刺激，股價(jià)在11日盤前大漲26%。

三、Cellectis：獨(dú)具特色，著手異體通用型CAR-T細(xì)胞開(kāi)發(fā)

Cellectis（NASDAQU：CLLS）成立于1999年，總部位于法國(guó)巴黎，是近年來(lái)后來(lái)居上，具有趕超CAR-T領(lǐng)域三巨頭的技術(shù)轉(zhuǎn)型公司。最初Cellectis主營(yíng)業(yè)務(wù)是基于大范圍核酸酶的基因編輯，但隨著編輯技術(shù)CRISPR的出現(xiàn)使得Cellectis一度接近破產(chǎn)。隨后公司逐漸將業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)向CAR-T領(lǐng)域，通過(guò)公司自主研發(fā)的TALEN技術(shù)敲除了CAR-T細(xì)胞的αβT細(xì)胞受體 (TCR) 以及 CD52基因，在組織相容性問(wèn)題上邁出了歷史性一步。相比于第一梯隊(duì)的諾華、Kite、JUNO采用從患者提取的T細(xì)胞基因修飾產(chǎn)品，Cellectis力求使得異體通用型工程化CAR-T細(xì)胞的開(kāi)發(fā)成為可能。這種來(lái)源于單個(gè)供體的工程化通用型T細(xì)胞具備著同種異體、冷凍狀態(tài)、“現(xiàn)成”等優(yōu)勢(shì)，可應(yīng)用于多個(gè)患者，成為CAR-T治療的一個(gè)新方向。

1.全球首個(gè)FDA批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的通用型CART產(chǎn)品。目前Cellectis已有2個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床I期階段，分別針對(duì)靶點(diǎn)CD-19及CD-123的UCART19與UCART123，均用于治療血液腫瘤。2014年，Cellectis先后與施維雅（Servier）和輝瑞展開(kāi)合作，聯(lián)合開(kāi)發(fā)通用型CAR-T。輝瑞將擁有美國(guó)地區(qū)的銷售權(quán)，施維雅則負(fù)責(zé)全球其他地區(qū)的銷售權(quán)。2017年2月，其通用型CAR-T療法UCART123獲得了FDA研究型新藥1期臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，這是迄今為止全球第一個(gè)受獲FDA批準(zhǔn)的以CD123為靶點(diǎn)的通用型CAR-T臨床試驗(yàn)產(chǎn)品。

2.通用型CART研發(fā)一波三折。然而2017下半年MD Anderson癌癥中心針對(duì)UCART123的臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)兩起嚴(yán)重副作用，出現(xiàn)一例死亡，導(dǎo)致FDA緊急暫停試驗(yàn)，要求Cellectis在安全性上重新設(shè)計(jì)，當(dāng)日公司股價(jià)大跌逾20%。但該試驗(yàn)已于2017年11月20日獲得恢復(fù)許可，但加入了一些關(guān)鍵安全性衡量點(diǎn)，如劑量、患者招募的分期（時(shí)間間隔28天）、環(huán)磷酰胺的劑量控制、年齡不超過(guò)65歲等。2017年12月的ASH會(huì)議上，Cellectis也匯報(bào)了off-the-shelf試驗(yàn)的最新進(jìn)展，針對(duì)UCART19這款產(chǎn)品的兩項(xiàng)臨床一期試驗(yàn)初步結(jié)果：5名患者（N=7）在接受UCART19治療后的第28天呈現(xiàn)出分子生物學(xué)緩解跡象，有一名患者出現(xiàn)了1級(jí)急性皮膚移植抗宿主疾病，患者均出現(xiàn)輕微可控的CRS癥狀，但其中有一名情況惡化至4級(jí)CRS經(jīng)搶救無(wú)效于接受UCART19后第15天死亡。另外其他靶點(diǎn)的研究也有進(jìn)展：1）UniversalSLAMF7-Specific CAR T-Cells的體外和小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)針對(duì)MM有效；2）Anti-CD22CAR-T Cells針對(duì)B-ALL的臨床前研究有初步結(jié)果。

3.施維雅（Servier）、輝瑞（Pfizer）聯(lián)手Celletis，同盟化進(jìn)軍CAR-T領(lǐng)域。早在2014年，輝瑞制藥就與Cellectis建立了合作，支付8000萬(wàn)美元預(yù)付款，和每個(gè)CAR-T產(chǎn)品高達(dá)1.85億美元的里程碑款項(xiàng)，此外，輝瑞還將以每股9.25歐元購(gòu)買Cellectis公司10%股份。施維雅行使優(yōu)先權(quán)購(gòu)得CellectisCAR-T產(chǎn)品，并與輝瑞聯(lián)合臨床發(fā)展項(xiàng)目。輝瑞擁有選擇開(kāi)發(fā)和商業(yè)化CAR-T療法指定的15個(gè)靶標(biāo)的獨(dú)家權(quán)利，并擁有共同合作開(kāi)發(fā)的4個(gè)靶標(biāo)的優(yōu)先選擇權(quán)。

四、Sorrento：擁有全球最大的人源化抗體庫(kù)平臺(tái)，獨(dú)特的CD38靶點(diǎn)即將臨床

1.擁有G-MAB library——具專利保護(hù)的全球最大的人源抗體庫(kù)之一。可進(jìn)行高效率的抗體篩選。目前公司有超過(guò)100種臨床相關(guān)的目標(biāo)抗體，涉及約150個(gè)藥物靶點(diǎn)，幾乎涵蓋了目前所有重要藥物靶點(diǎn)。抗體庫(kù)是CAR-T研發(fā)的絕佳材料庫(kù)。

2.Sorrento擁有多個(gè)藥靶，CD38靶點(diǎn)的研發(fā)世界領(lǐng)先。目前Sorrento已經(jīng)做成70多個(gè)CAR，數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于CAR-T技術(shù)研發(fā)領(lǐng)先的同業(yè)公司。CD38是多發(fā)性骨髓瘤靶點(diǎn)，同樣靶點(diǎn)的單抗藥物Daratumumab已經(jīng)上市。CD38靶點(diǎn)特殊，技術(shù)研發(fā)難度大，Sorrento已經(jīng)在美國(guó)clinical trials注冊(cè)臨床試驗(yàn)，病人即將入組，在全球進(jìn)度處于領(lǐng)先。Sorrento有cGMP生產(chǎn)的工廠，每年產(chǎn)能可達(dá)500-1000人份。除了CD38的CAR-T，公司還有CD38ADC的研發(fā)，抗體效果好于Daratumumab，并可能擴(kuò)展到其他疾病領(lǐng)域。此外，公司也有BCMA靶點(diǎn)，在公司人源化抗體庫(kù)的基礎(chǔ)上，采用全人源化序列，免疫原性小，可以克服目前其他公司使用鼠源序列導(dǎo)致對(duì)于部分病人無(wú)效的問(wèn)題。

3.研究CAR-T和CAR-NK新技術(shù)。1）“Off-the-Shelf”即可直接使用的異體CAR-T：一方面與新基成立合資公司Celularity使用臍帶血的T細(xì)胞進(jìn)行異體CART研究，臍帶血T細(xì)胞相比病人細(xì)胞有抗性弱、細(xì)胞健康的優(yōu)點(diǎn)；一方面自行研發(fā)Gamma delta T細(xì)胞的擴(kuò)增技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)異體CAR-T的構(gòu)建。2）實(shí)現(xiàn)不用病毒載體的CAR 表達(dá)：采用基因編輯手段，避免病毒插入導(dǎo)致的其他問(wèn)題；3）實(shí)體瘤治療：腫瘤部位局部注射及雞尾酒療法。

五、Bellicum：專注分子開(kāi)關(guān)，力求突破研發(fā)第五代CAR-T療法

Bellicum制藥公司（NASDAQ:BLCM）位于美國(guó)休斯敦，是一家研發(fā)細(xì)胞治療技術(shù)的生物制藥公司，專注于發(fā)現(xiàn)和研制治療各類癌癥的創(chuàng)新細(xì)胞免疫療法，針對(duì)的疾病包括血癌，腫瘤，以及罕見(jiàn)遺傳性血液病等。

1.添加分子開(kāi)關(guān)，試圖達(dá)到CAR-T可控性。細(xì)胞療法一個(gè)很大的問(wèn)題是個(gè)體差異大，劑量不好控制，有時(shí)候出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，有時(shí)候又不夠強(qiáng)起不到治療效果，而B(niǎo)ellicum的核心技術(shù)之一就是分子開(kāi)關(guān)，rimiducid，通過(guò)給信號(hào)域引入并結(jié)合特殊設(shè)計(jì)的CID（化學(xué)誘導(dǎo)的二聚體化技術(shù)），進(jìn)而給細(xì)胞療法加入了一個(gè)“開(kāi)關(guān)”，通過(guò)小分子rimiducid來(lái)控制信號(hào)通路的開(kāi)閉。CID使得細(xì)胞療法的應(yīng)用更加靈活可控和安全。

公司依托CID平臺(tái)，結(jié)合CAR-T技術(shù)，開(kāi)發(fā)了自殺開(kāi)關(guān)CIDeCAR和活性開(kāi)關(guān)GoCAR-T，還有針對(duì)骨髓移植和TCR-T治療的自殺開(kāi)關(guān)CaspaCIDe技術(shù)，以及針對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的DeCIDe技術(shù)。體外研究數(shù)據(jù)表明，靶向前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）的GoCAR-T產(chǎn)品對(duì)T細(xì)胞增殖及細(xì)胞因子的釋放有明顯的促進(jìn)作用。

2.BPX-501是目前Bellicum公司進(jìn)展最快的細(xì)胞療法藥物，但受副作用影響。BPX-501針對(duì)同種異體骨髓移植后的輔助T細(xì)胞治療，使用了CaspaCIDe安全開(kāi)關(guān)，在美國(guó)和歐洲進(jìn)行多個(gè)處于I/II期的臨床實(shí)驗(yàn)，主要針對(duì)成人和小兒白血病、淋巴瘤和遺傳性血液疾病等。2018年1月BPX-501在臨床試驗(yàn)中造成三例腦損傷，其所有美國(guó)臨床試驗(yàn)被叫停，但該產(chǎn)品在歐洲的BP-004臨床試驗(yàn)沒(méi)有受到影響。迄今BPX-501已經(jīng)用于240多人的治療，雖然此前也有其它異體干細(xì)胞移植、rimiducid類似物發(fā)生腦損傷的報(bào)道，但因?yàn)椴∪烁腥?、干?xì)胞移植失敗歷史、免疫抑制等復(fù)雜因素影響這個(gè)嚴(yán)重副作用未必是BPX-501引起。盡管如此Bellicum股票當(dāng)天收盤后應(yīng)聲下滑近40%。

3.BPX-601療法是基于Bellicum公司獨(dú)立開(kāi)發(fā)的GoCAR-T技術(shù)，目前處于臨床一期試驗(yàn)階段。針對(duì)晚期胰腺癌已開(kāi)展了第一例臨床試驗(yàn)（ClinicalTrialsNo：NCT02744287），是開(kāi)放的非隨機(jī)性劑量研究試驗(yàn)，主要是在30名不可手術(shù)切除的胰腺癌患者身上評(píng)估BPX-601聯(lián)合Rimiducid治療的安全性以及有效性。BPX-601臨床試驗(yàn)將在位于達(dá)拉斯的貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行。

此外，公司在腫瘤治療方面還有治療白血病的BPX-401、治療皮膚癌的BPX-701等產(chǎn)品。雖然落后于Juno、諾華等免疫療法巨頭，但Bellicum公司的免疫療法產(chǎn)品具有自己的特色。公司的CAR-T療法一大特點(diǎn)就是能夠避免患者出現(xiàn)包括細(xì)胞因子釋放癥候群在內(nèi)的常見(jiàn)副作用，從而提高腫瘤免疫療法的安全系數(shù)。

六、Adaptimmune：主攻TCR-T技術(shù)，與GSK合作NY-ESO-1靶點(diǎn)產(chǎn)品

英國(guó)生物技術(shù)公司Adaptimmune是2008年從牛津大學(xué)衍生出（spin-out）的免疫療法公司，產(chǎn)品研發(fā)管線全部是TCR-T技術(shù)，TCR-T不僅可以靶向細(xì)胞表面，也可靶向細(xì)胞內(nèi)。2014年6月公司與GSK簽訂了戰(zhàn)略合作協(xié)議，GSK將在NY-ESO-1產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中有權(quán)收購(gòu)并接管整個(gè)項(xiàng)目，而在未來(lái)七年中Adaptimmune可獲得3.5億美元的收入及銷售收入中1-2位數(shù)的許可權(quán)收入。2015年，公司在納斯達(dá)克上市。2016年2月，GSK將交易額增加到5億美元，并推動(dòng)NY-ESO-1產(chǎn)品GSK3377794在滑膜肉瘤中的關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)，同年，NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法獲得突破性療法認(rèn)定并獲得優(yōu)先監(jiān)管準(zhǔn)入。2017年9月，GSK宣布將獲得NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法的獨(dú)家研發(fā)和推廣權(quán)，并向其支付4800萬(wàn)英鎊。

1.TCR-T產(chǎn)品NY-ESO-1在多種癌癥中臨床效果優(yōu)，療效持久。公司主要有四個(gè)產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)方面在血液瘤和多種實(shí)體瘤都有布局。GSK收購(gòu)的TCR-T產(chǎn)品NY-ESO-1的臨床進(jìn)度是Adaptimmune 的產(chǎn)品線中最為領(lǐng)先的，在滑膜肉瘤適應(yīng)癥的高表達(dá)NY-ESO-1病人組的一期試驗(yàn)中，接受了目標(biāo)劑量細(xì)胞數(shù)量的病人達(dá)到了60%的反應(yīng)率。在多發(fā)性骨髓瘤中取得了59%的完全反應(yīng)率。在2017年12月ASH年會(huì)上，Adaptimmune公布了NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法對(duì)多發(fā)性骨髓瘤治療效果的臨床數(shù)據(jù)，25個(gè)受試患者有11個(gè)仍然存活，患者反應(yīng)期中位數(shù)大于12個(gè)月，在100天和一年時(shí)客觀緩解率（ORR）分別為76%和44%，受試者未出現(xiàn)CRS等嚴(yán)重不良反應(yīng)。其他腫瘤領(lǐng)域也在推進(jìn)：2018年3月15日，NY-ESO SPEAR公布在粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）中的初步結(jié)果，四名患者中75%PR（部分緩解）。此外，2016年10月，Adaptimmune宣布與默沙東展開(kāi)合作，研究默沙東PD-L1單抗（派姆單抗）聯(lián)合T細(xì)胞治療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果，該項(xiàng)目于2017年5月正式開(kāi)始招募臨床患者。

2.Adaptimmune優(yōu)勢(shì)在于篩選高親和性TCR，并具有異體TCR-T項(xiàng)目在研。由于胸腺選擇的原因，自體抗原（藍(lán)色自體的腫瘤抗原）的親和性往往低于異體抗原（圖中黃色字體的病毒抗原），通過(guò)改造的TCR增強(qiáng)親和性，在腫瘤細(xì)胞表面僅有10個(gè)抗原即可以產(chǎn)生T細(xì)胞激活反應(yīng)。由于腫瘤往往會(huì)抑制MHC對(duì)腫瘤抗原的提呈作用，抗原在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)量本來(lái)就比較低下，所以增強(qiáng)親和性尤為重要。Adaptimmune的改造主要涉及兩個(gè)方面：1）可溶性TCR以利于篩選；2）體外噬菌體展示進(jìn)行TCR篩選。Adaptimmune和Immunocore的核心技術(shù)是共享的，Adaptimmune主打ACT療法，而Immunocore則主打可溶性TCR。另一方面，Adaptimmune與Universal細(xì)胞公司于2015年12月展開(kāi)合作，通過(guò)敲除MHC蛋白和內(nèi)生TCR，致力于創(chuàng)造通用的高親和性TCR-T。Universal 細(xì)胞公司的基因編輯技術(shù)非常特殊，是一種不需要核酸酶的基因編輯方式，直接通過(guò)腺相關(guān)病毒載體進(jìn)行基因組編輯。

七、Tmunity：明星企業(yè)，CAR-T領(lǐng)域先驅(qū)Carl June創(chuàng)立

Tmunity Therapeutics,Inc. 成立于2015年，是一家利用新一代CAR-T療法針對(duì)性治療癌癥、自身免疫疾病的新型生物診療公司。公司總部設(shè)立在美國(guó)賓夕法尼亞州的費(fèi)城，并在賓夕法尼亞州諾里斯敦設(shè)立獲得cGMP資質(zhì)的生產(chǎn)基地。。Tmunity在創(chuàng)建之初即與賓大醫(yī)學(xué)院簽署了排他性的長(zhǎng)期合作協(xié)議以及技術(shù)/專利授權(quán)協(xié)議。此外，還與明尼蘇達(dá)大學(xué)在新藥的研究開(kāi)發(fā)中建立了不同程度的合作。

1.創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)及管理層經(jīng)驗(yàn)豐富。Tmunity創(chuàng)始和管理團(tuán)隊(duì)有細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)也具備在T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及大規(guī)模生產(chǎn)方面的經(jīng)驗(yàn)積累。CarlH. June, 美國(guó)科學(xué)院院士，賓夕法尼亞大學(xué)終身教授，同時(shí)也被譽(yù)為CAR-T療法領(lǐng)域的創(chuàng)始人即是Tmunity的聯(lián)合創(chuàng)始人之一。早在2011年，Carl H. June教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)便發(fā)布了一篇用基因工程改造過(guò)的病人自體T細(xì)胞來(lái)治療難治性、復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病的研究文章，而Kymriah正是基于這種技術(shù)開(kāi)發(fā)得到。此外，聯(lián)合創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)還包括同樣來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的BruceLevine教授，也是Carl June團(tuán)隊(duì)領(lǐng)軍人物。其他管理層團(tuán)隊(duì)也在生物醫(yī)療領(lǐng)域有著豐富的科研或管理經(jīng)驗(yàn)。

2.Tmunity的研發(fā)管線主要圍繞TCR療法和CAR-T療法開(kāi)展。根據(jù)官網(wǎng)信息，公司原計(jì)劃在2017年分別開(kāi)展對(duì)于實(shí)體瘤的TCR療法和CAR-T療法的相關(guān)臨床試驗(yàn)，但截止目前暫未查到與Tmunity直接相關(guān)的已經(jīng)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)信息。此外，公司也在著手進(jìn)行多個(gè)臨床前期階段的項(xiàng)目，主要是針對(duì)HIV以及自身免疫性疾病的潛在治療方法研究，預(yù)計(jì)在2018年會(huì)進(jìn)行IND的提交申請(qǐng)。

3.Tmunity成功完成1億美元A輪融資。早在2016年1月，Tmunity便從禮來(lái)亞洲基金以及賓夕法尼亞大學(xué)獲得了高達(dá)1000萬(wàn)美元的種子輪投資作為支持公司研究開(kāi)發(fā)的項(xiàng)目資金；而在2018年1月23日，Tmunity合計(jì)融得高達(dá)1億美元的A輪投資，其中包括平安創(chuàng)投、帕克癌癥免疫研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）和吉利德等在內(nèi)的知名機(jī)構(gòu)，這部分資金也將用于相關(guān)T細(xì)胞免疫療法的擴(kuò)展研究。（編輯：張鵬艷）