干貨！關(guān)于李氏大藥廠（00950）那些新藥，你要找的都在這里

本文來自于國(guó)信證券最新醫(yī)藥研報(bào)《李氏大藥廠：進(jìn)入研發(fā)收獲期，確定性成長(zhǎng)預(yù)期不斷增強(qiáng)》，作者分析師江維娜。

觀點(diǎn)提要：

李氏大藥廠是以創(chuàng)新和研發(fā)為導(dǎo)向，擁有國(guó)際化視野的優(yōu)秀生物制藥企業(yè)

李氏大藥廠是以創(chuàng)新和研發(fā)為導(dǎo)向的優(yōu)秀生物制藥企業(yè)，在中國(guó)制藥行業(yè)經(jīng)營(yíng)超過 20 年，在中國(guó)建立了堅(jiān)實(shí)和不斷擴(kuò)大的藥品研發(fā)、藥品制造及醫(yī)院處方藥銷售隊(duì)伍及體系。同時(shí)公司已經(jīng)與約 30 家國(guó)際企業(yè)建立了廣泛的合作關(guān)系，以國(guó)際化視野在中國(guó)藥企中占據(jù)制高點(diǎn)。目前在中國(guó)市場(chǎng)銷售的產(chǎn)品共有十余種，包括“可益能”、“立邁青”、“菲普利”等知名品牌。李氏大藥廠五十余種在研產(chǎn)品覆蓋心血管、腫瘤、眼科、皮膚科、婦產(chǎn)科、腎科等六大領(lǐng)域。從中長(zhǎng)期看，公司具備穩(wěn)健而持續(xù)的成長(zhǎng)空間。

2018 年迎來業(yè)績(jī)拐點(diǎn)，隨著在研重磅產(chǎn)品線進(jìn)入收獲期，公司有望迎來第二次騰飛

國(guó)信證券在 2017 年 12 月發(fā)表的深度報(bào)告《李氏大藥廠（0950.HK）：以全球資源拓展中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，面臨拐點(diǎn)和重估（2017-12-15）》中判斷：2007-2014 年是公司第一輪高速成長(zhǎng)期，經(jīng)歷 2015-2017 年整固投入期之后，2018年將是公司轉(zhuǎn)折年——原有產(chǎn)品將恢復(fù)增長(zhǎng)，同時(shí)隨著前期大力布局和投入的在研產(chǎn)品成果頻出，公司將進(jìn)入新一輪成長(zhǎng)期。此次系列研發(fā)成果公告初步驗(yàn)證我們的判斷，預(yù)計(jì)未來將有更多研發(fā)項(xiàng)目陸續(xù)達(dá)至階段性成果并予以公告。維持國(guó)信醫(yī)藥研判：假如抗肝癌的溶瘤免疫藥物 Pexa-Vec、PD-L1、無針鎮(zhèn)痛系統(tǒng) Zingo 等全球創(chuàng)新產(chǎn)品獲批上市，公司將迎來第二次騰飛，市值有望獲巨大提升空間。

無針鎮(zhèn)痛系統(tǒng)Zingo、PD-L1 單抗藥物相繼獲得臨床批件，研發(fā)實(shí)力和布局將成為未來強(qiáng)勁驅(qū)動(dòng)力

公司圍繞心血管、腫瘤、眼科等六大領(lǐng)域儲(chǔ)備超過 50 種在研藥物，并布局兒童藥、罕見病的研發(fā)，在研產(chǎn)品將于 2018年后陸續(xù)上市。其中 Zingo 作為 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)無針無痛粉末注射系統(tǒng)已經(jīng)獲得 CFDA 臨床批準(zhǔn)，其無針?biāo)幬飩鬟f的給藥方式將大幅減少藥物起效時(shí)間并顯著改善兒童痛覺體驗(yàn)，獲得審批政策傾斜，有望加速上市，以填補(bǔ)兒童局麻藥市場(chǎng)的空白。PD-L1 抗體藥物同樣獲得臨床批件，不同于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，公司手握全球研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的溶瘤免疫藥物并有意打造 PD-L1 與 Pexa-Vec 溶瘤病毒的聯(lián)用方案。此聯(lián)用方案已被證明在動(dòng)物模型上有顯著療效，全球首個(gè)溶瘤免疫藥物T-vec 廠商安進(jìn)也在進(jìn)行兩類藥物聯(lián)用的研究。

投資建議：產(chǎn)品線擴(kuò)充+創(chuàng)新藥物臨床新進(jìn)展，成長(zhǎng)確定性加強(qiáng)，提高目標(biāo)估值預(yù)期，維持“買入”投資評(píng)級(jí)

維持盈利預(yù)期：2017-2019 年收入 10.28/11.76/13.57 億港元，增速為 10.5/14.4/15.4%，歸母凈利潤(rùn) 2.45/2.82/3.3 億港元，增速為-2.8/15/17.2%，對(duì)應(yīng) EPS 為 0.41/0.48/0.56 港元?；谖覀儗?duì)公司部分引進(jìn)和在研新產(chǎn)品的進(jìn)一步分析，考慮未來 3 年業(yè)績(jī)反轉(zhuǎn)和增長(zhǎng)提速，在研產(chǎn)品成果或超市場(chǎng)預(yù)期，尤其是溶瘤免疫藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等創(chuàng)新藥物的臨床推進(jìn)，公司的業(yè)績(jī)成長(zhǎng)確定性和市值空間預(yù)期將顯著增強(qiáng)。參照香港 H 股創(chuàng)新藥企的估值，給予 2019 年 25-28 倍PE（2018 年和 2019 年將上市的新產(chǎn)品業(yè)績(jī)尚未體現(xiàn)在盈利預(yù)測(cè)之中），未來一年合理估值提高至 14.0-15.7 港元（前次目標(biāo)估值為 10.9-11.9 港元），相對(duì)于當(dāng)前股價(jià) 9.62 港元或具有 45-63%收益空間，維持“買入”投資評(píng)級(jí)。

詳細(xì)內(nèi)容：

一、特色局麻兒童藥Zingo 獲批臨床，上市后將填補(bǔ)空白市場(chǎng)

李氏大藥廠 1 月 26 日公告：

公司旗下聯(lián)營(yíng)公司普樂藥業(yè)用于皮膚表層的酰胺局部麻醉劑的鹽酸利多卡因粉末無針經(jīng)皮注射給藥系統(tǒng)（商品名：Zingo?），于 2017 年 12 月正式獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的臨床批準(zhǔn)。該藥物已獲 FDA 批準(zhǔn)生產(chǎn)及香港衛(wèi)生署批準(zhǔn)及簽發(fā)產(chǎn)品注冊(cè)證。

Zingo 是FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)無針無痛粉末注射系統(tǒng)

Zingo（Lidocaine Hydrochloride Monohydrate）是用于靜脈穿刺及靜脈插管前局部鎮(zhèn)痛的混合藥劑，提供注射 1-3 分鐘即見效的局部陣痛藥，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)其適用于 3 歲及以上小孩以及成人。Zingo 產(chǎn)品安全性和療效確切，無全身暴露。由于起效快以及患者主觀感受改善明顯，Zingo 成為 FDA 批準(zhǔn)的首只無針、無痛的粉末注射系。

Zingo 由美國(guó)生物制藥公司 Anesiva（前身為 Corgentech 公司）首先研制。Anesiva 致力于疼痛管理領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的開發(fā)和商業(yè)化，曾是納斯達(dá)克上市公司，其主打產(chǎn)品 Adlea 同樣用于緩解位點(diǎn)專一的急慢性疼痛，公司在疼痛管理藥物開發(fā)領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富。李氏的聯(lián)營(yíng)公司普樂藥業(yè)于 2009 年以 271.5 萬美元購(gòu)得組成 Zingo 及相關(guān)裝置連同隨附的粉末皮內(nèi)注射系統(tǒng)若干資產(chǎn)及權(quán)益。普樂已于 2013 年 7 月成功獲得 FDA 就香港廠房生產(chǎn) Zingo 制造設(shè)施的許可，生產(chǎn) Zingo 并銷售到美國(guó)。目前公司正在廣州市南沙區(qū)生產(chǎn)基地?cái)M新建專用生產(chǎn)車間，將此產(chǎn)品的生產(chǎn)技術(shù)從香港轉(zhuǎn)移到國(guó)內(nèi)，實(shí)現(xiàn)本地化和國(guó)產(chǎn)化。

根據(jù) PDB 樣本醫(yī)院統(tǒng)計(jì)結(jié)果，目前局麻藥在麻醉用藥市場(chǎng)份額較小，其中利多卡因是銷量數(shù)額最大的局麻藥品種，且近兩年表現(xiàn)出極快的增速。2016 年樣本醫(yī)院利多卡因銷售額約 9396 萬元（單方：4074 萬元，復(fù)方 5322 萬元）。利多卡因主要優(yōu)點(diǎn)在于：作用時(shí)間短暫；無蓄積性；不抑制心肌收縮力和治療劑量下血壓不降低。與普魯卡因相比穿透力強(qiáng)，擴(kuò)散性好，見效快，維持時(shí)間長(zhǎng)（60 分鐘以上），局部作用強(qiáng)，但同時(shí)毒性也較大。

Zingo 相比傳統(tǒng)給藥途徑優(yōu)勢(shì)明顯，獲藥監(jiān)局兒童藥認(rèn)證及審批政策支持

Zingo 相比傳統(tǒng)給藥途徑優(yōu)勢(shì)明顯。目前市面上流通多為利多卡因及其復(fù)方制劑，劑型包括注射針劑和局部軟膏兩種，注射方法對(duì)兒童患者造成的痛感強(qiáng)，患者體驗(yàn)差；而采用局部軟膏進(jìn)行表面麻醉的缺點(diǎn)在于局部麻醉效果差。 Zingo 的研發(fā)源于牛津大學(xué)最早提出的無針?biāo)幬飩鬟f的基本概念，此技術(shù)原理猶如“打氣槍”：把利多卡因研磨成極細(xì)微的顆粒，放在一個(gè)有高速的氦氣的裝臵里，將槍口貼緊皮膚，氦氣產(chǎn)生高速力量透過兒童表皮將粉末“打”進(jìn)皮膚內(nèi)。該方法起效時(shí)間可縮短至 30 秒到一分鐘，相比軟膏制劑 20-60 分鐘的起效時(shí)間優(yōu)勢(shì)明顯，同時(shí)患兒的主觀反應(yīng)改善明顯。

無針鎮(zhèn)痛開創(chuàng)先河，獲政策支持，預(yù)計(jì)2018 年完成臨床并報(bào)產(chǎn)。根據(jù)中央全面深化改革領(lǐng)導(dǎo)小組《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的若干意見》，Zingo 被藥品審評(píng)中心認(rèn)定為符合《意見》中列明的 30 種藥物之一（兒童用藥），在審評(píng)審批中也得到了政策支持。公司于 2016 年 11 月遞交 Zingo 用于兒童使用無針局部鎮(zhèn)痛的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)， 4 個(gè)月后即獲中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)行優(yōu)先審核。2017 年 8 月，中國(guó)藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心與李氏共同主辦了 Zingo 產(chǎn)品溝通交流會(huì)，并于 2017 年 12 月正式批準(zhǔn)臨床。公司已于 2017 年 12 月啟動(dòng)了簡(jiǎn)化的臨床研究，預(yù)計(jì) 2018 年 10 月完成臨床，12 月提交上市申請(qǐng)。兒童局麻藥市場(chǎng)的巨大空缺和審評(píng)審批的加速進(jìn)行將確保 Zingo 在中國(guó)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力。

李氏在兒童藥領(lǐng)域布局力度大、實(shí)力強(qiáng)

公司在研產(chǎn)品線有 50 余種，其中包含 7 種兒科用藥，覆蓋五官科、麻醉科、罕見病三個(gè)領(lǐng)域。其中 Zingo 已獲得 CFDA 臨床批準(zhǔn)，其它產(chǎn)品也將在 2018-2020 年間陸續(xù)進(jìn)入收獲期，公司兒童藥實(shí)力不容小覷。

二、新增代理產(chǎn)品阿利吉侖片，實(shí)現(xiàn)多品種降壓藥物覆蓋

2018 年 1 月 29 日，李氏大藥廠公告：

公司已從愛爾蘭公司 Noden Pharma DAC 處獲得國(guó)際制藥巨頭諾華的原研藥物阿利吉侖片大中華地區(qū)的獨(dú)家代理權(quán)。阿利吉侖片（aliskiren）是全球唯一上市的腎素抑制劑藥物，主要用于治療原發(fā)性高血壓，可單獨(dú)使用，也可聯(lián)合其他降壓藥物使用，推薦劑量下聯(lián)合用藥比單獨(dú)使用增加降壓療效。

阿利吉侖片（aliskiren）由諾華與 Speedel 公司合作開發(fā)，于 2007 年 3 月在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，商品名為 Tekturna，2007年 8 月在歐盟獲得批準(zhǔn)，商品名為 Rasilez。在中國(guó) Rasilez 于 2010 年 3 月被 SFDA 批準(zhǔn)。目前 Rasilez 已在 50 多個(gè)國(guó)家獲得上市批準(zhǔn)。2016 年 7 月，Noden 公司成功從諾華收購(gòu) Rasilez 及 Tekturna。2018 年 1 月 29 日，李氏與 Noden公司達(dá)成協(xié)議，獲得阿利吉侖片在中國(guó)大陸、香港、澳門和臺(tái)灣的獨(dú)家代理權(quán)和銷售權(quán)。預(yù)計(jì)該藥物會(huì)先在臺(tái)灣、香港和澳門上市，并于 2018 年底在中國(guó)大陸上市。該藥物目前仍由諾華集團(tuán)負(fù)責(zé)生產(chǎn)，李氏預(yù)計(jì)會(huì)在兩年左右將制劑生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至國(guó)內(nèi)廣州南沙基地，實(shí)現(xiàn)進(jìn)口藥物的本地化生產(chǎn)。目前國(guó)內(nèi)銳思力的售價(jià)約為 58 元/盒，日均服用價(jià)格約 8.2 元。

中國(guó)患者人數(shù)龐大，降壓藥物空間廣闊；阿利吉侖片是全球上市的唯一直接腎素抑制劑類降壓藥

據(jù)中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與計(jì)劃生育計(jì)生委 2017 年發(fā)布的資料，高血壓成為嚴(yán)重威脅人民健康的主要疾病。據(jù)估算，目前中國(guó)高血壓患者人數(shù)超過 2.7 億，2013 年由高血壓帶來的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá) 2,103 億元人民幣，占中國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用的 6.61%，嚴(yán)重影響人民身體健康，造成沉重疾病負(fù)擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告顯示，高血壓已成為影響全球死亡率的第二大危險(xiǎn)因素。根據(jù)中康 CMH 資料，隨著我國(guó)對(duì)慢性病管理的重視，健康知識(shí)科普率不斷提升，醫(yī)療保障體系不斷完善，我國(guó)降血壓用藥市場(chǎng)表現(xiàn)出持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)， 2016 年全國(guó)降血壓用藥的市場(chǎng)規(guī)模為 809 億元人民幣，較 2015 年增長(zhǎng) 13%。

降壓藥物經(jīng)歷多個(gè)發(fā)展階段，種類繁多。高血壓屬于慢性病，患者需要長(zhǎng)期用藥來控制血壓。高血壓藥物發(fā)展經(jīng)歷了多個(gè)階段：利尿劑（1960s），β-受體阻滯劑（1970s），鈣通道阻滯劑（CCB）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）（1980s）以及隨后更具有特異性的血管緊張素 II 受體拮抗劑（ARB）（1990s）。2000 年后，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了多個(gè)單方（腎素抑制劑阿利吉侖片等）和復(fù)方制劑上市，成為高血壓治療的一線藥物。

當(dāng)前我國(guó)降壓市場(chǎng)鈣離子通道拮抗劑占據(jù)最大份額，仍然為外資主導(dǎo)。當(dāng)前我國(guó)降壓藥物的主要品種為鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素 II 受體拮抗劑和復(fù)方藥物。復(fù)方藥物常見的為纈沙坦+氨氯地平、厄貝沙坦+氫氯噻嗪、氯沙坦+氫氯噻嗪以及纈沙坦+氫氯噻嗪等。目前市場(chǎng)份額較高的廠家為諾華、賽諾菲、默沙東等，仍然為外資主導(dǎo)。

阿利吉侖片是全球上市的唯一直接腎素抑制劑類降壓藥。阿利吉侖片為 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)二代腎素抑制劑。它作用于腎素-血管收縮素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS 系統(tǒng)）的第一步，通過直接抑制腎素，從而抑制血管收縮素 I 的產(chǎn)生，達(dá)到降壓作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）作用于血管收縮素 I 轉(zhuǎn)換為血管收縮素 II 的步驟，血管緊張素 II 受體阻滯劑（ARB）用于阻斷血管收縮素 II 的受體的結(jié)合，這兩種藥物對(duì) ARRA 的抑制會(huì)通過人體的反饋機(jī)制引發(fā)腎素分泌與合成的增加，進(jìn)而增加血漿腎素活性（PRA）。相比之下，阿利吉侖片通過直接抑制腎素及降低血漿腎素活性（PRA）來抑制 RAAS 系統(tǒng)，不會(huì)引起人體負(fù)反饋，優(yōu)勢(shì)明顯。同時(shí)阿利吉侖半衰期長(zhǎng)達(dá) 40 小時(shí)，在 24 小時(shí)內(nèi)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上均能有效降壓。

與 ACEI 和ARB 藥物的不當(dāng)聯(lián)用導(dǎo)致阿利吉侖片銷售下滑。阿利吉侖片直接抑制腎素且可口服，是一款效果良好使用便捷的抗高血壓藥物，但此前諾華直接銷售代理中該藥與 ACEI 和 ARB 的不恰當(dāng)聯(lián)用導(dǎo)致銷售下滑：2012 年 4 月 20 日，美國(guó) FDA 發(fā)布公告稱，在糖尿病或腎損害患者中，當(dāng)使用含阿利吉侖的降壓藥與屬于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素 II 受體阻滯劑（ARB）的其他藥物同時(shí)使用時(shí)，可能存在腎損傷、低血壓及高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)（三種藥物均作用于 RAAS 系統(tǒng)，聯(lián)用方案設(shè)計(jì)或是導(dǎo)致不良結(jié)果的原因）。因此，2011 年諾華的阿利吉侖片銷售額達(dá)到最高值（5.57億美元）后開始下滑。2016 年 4 月 4 日公布于美國(guó)心臟病學(xué)年會(huì)（ACC）的 ATMOSPHERE 試驗(yàn)也宣布，阿利吉侖未能改善心衰患者預(yù)后，而且當(dāng)其用量達(dá)到一定程度后，不良反應(yīng)會(huì)增加，也無更多獲益。此后諾華因發(fā)重心向腫瘤藥物轉(zhuǎn)移，將阿利吉侖片權(quán)益出售給愛爾蘭公司 Noden Pharma DAC。

結(jié)合現(xiàn)有產(chǎn)品和在研產(chǎn)品，未來有望打開降壓藥物大空間

阿利吉侖與氨氯地平聯(lián)用效果良好，有望實(shí)現(xiàn)與李氏現(xiàn)有產(chǎn)品再寧平（鹽酸樂卡地平片）的聯(lián)用。雖阿利吉侖片與血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑的聯(lián)用之路受阻，但作為一種新型的抗高血壓藥，阿利吉侖片與氨氯地平、氫氯噻嗪等藥物聯(lián)用表現(xiàn)良好。2008 年 1 月，阿利吉侖與氫氯噻嗪復(fù)方藥物（Tekturna HCT?），首個(gè)含有 Tekturna 的單片復(fù)方制劑在美國(guó)獲得批準(zhǔn)。諾華阿利吉侖-氨氯地平（aliskiren-amlodipine，商品名 Tekamlo）復(fù)方藥物也已獲 FDA 批準(zhǔn)于美國(guó)上市。這項(xiàng)批準(zhǔn)以涉及超過 5000 例輕至中度高血壓患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。一項(xiàng)為期 8 周的隨機(jī)-雙盲-安慰劑對(duì)照多因子研究表明，這種復(fù)方制劑可使收縮/舒張壓下降 14-17/9-11 毫米汞柱（單用阿利吉侖 4-9/3-4 毫米汞柱；單用氨氯地平 9-14/6-8 毫米汞柱。該種復(fù)方片劑已被證明降壓效果比兩種組分任何一種單獨(dú)使用時(shí)都要顯著。李氏取得阿利吉侖片在華獨(dú)家銷售代理權(quán)后，結(jié)合已有的降壓代理產(chǎn)品再寧平（鹽酸樂卡地平片），繼續(xù)加強(qiáng)自有銷售團(tuán)隊(duì)建設(shè)，有望打開降壓藥物的市場(chǎng)空間，將腎素抑制劑類降壓藥物融入我國(guó)降壓一線市場(chǎng)。

管線儲(chǔ)備新型降壓藥物，未來將實(shí)現(xiàn)協(xié)同。目前李氏的心血管在研產(chǎn)品線中共儲(chǔ)備 9 個(gè)藥物，其中有兩款降壓藥物。治療原發(fā)性高血壓的阿齊沙坦片正在進(jìn)行 BE 試驗(yàn)，有望于 2018 年 6 月完成并申請(qǐng)上市。阿齊沙坦片作為新一代雙重功能的血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ARB），不僅能高選擇性阻斷 AT1 受體，單獨(dú)或聯(lián)合用藥均具有平穩(wěn)持久降血壓作用，而且還能通過部分激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ而對(duì)糖尿病患者產(chǎn)生潛在的保護(hù)作用，顯示出良好的治療前景。該藥物原研為日本武田（阿齊沙坦片，Azilva），2017 年日本銷售額已超過 40 億元人民幣，目前國(guó)內(nèi)尚未有仿制藥上市，恒瑞醫(yī)藥和浙江天宇藥業(yè)分別于 2017 年 8 月和 2017 年 10 月提交了上市申請(qǐng)，仍在審評(píng)狀態(tài)。另一款降壓藥物羅他夫辛膠囊治療攜帶特定基因型的原發(fā)型高血壓（該基因攜帶率約 25-30%）。針對(duì)這類病人，藥物劑量是微克級(jí)別的且降壓效果好很多，效果非常平穩(wěn)。目前該藥物處于臨床Ⅱ b 階段。

三、PD-L1 單抗藥物臨床獲批，或沖擊國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的PD-L1 藥物

李氏大藥廠 1 月 29 日公告：

公司旗下子公司中國(guó)腫瘤醫(yī)療有限公司（COF）的重組全人抗 PD-L1 單克隆抗體注射液（ ZKAB001）已于 2018 年 1 月 18 日正式獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的臨床批件。該藥物為全人源單克隆抗體藥物，針對(duì)多種實(shí)體瘤，李氏成為國(guó)內(nèi) 5 個(gè) PD-L1 藥物臨床獲批的公司之一。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑可解除腫瘤細(xì)胞的免疫抑制，PD-1/ PD-L1 單抗藥物開啟廣譜腫瘤治療新時(shí)代

免疫檢查點(diǎn)是指人體免疫細(xì)胞（T 細(xì)胞）或腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的蛋白，若 T 細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的此種蛋白，就會(huì)把腫瘤細(xì)胞識(shí)別為自體細(xì)胞而不引起免疫反應(yīng)。在腫瘤細(xì)胞和 T 細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白包括 PD-1/PD-L1 和CTLA-4/B7-1/B7-2。通過藥物抑制這些免疫檢查點(diǎn)蛋白，就能解除腫瘤細(xì)胞的免疫抑制，從而使 T細(xì)胞發(fā)揮清除腫瘤細(xì)胞的作用。目前上市和臨床試驗(yàn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要是單抗藥物，包括 PD-1/L1 單抗。PD-1 是一類程序化死亡因子，主要位于免疫細(xì)胞 T細(xì)胞表面的受體蛋白，PD-L1 是程序性死亡受體-配體 1，在 20%~50%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)， PD-1與 PD-L1 結(jié)合，腫瘤細(xì)胞表面 PD-L1 可以傳導(dǎo)抑制性的信號(hào)，減低 T 細(xì)胞的增生，從而避免腫瘤細(xì)胞被人體免疫系統(tǒng)識(shí)別。PD-1/ PD-L1 單抗藥物可以通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 PD-1 受體或 PD-L1 從而恢復(fù) T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，并消滅腫瘤細(xì)胞。

目前全球市場(chǎng)共有 5 款 PD-1/ PD-L1 藥物獲批上市，其中兩款 PD-1 藥物百時(shí)美施貴寶（BMS）與日本小野制藥合作開發(fā)的 Opdivo 和默沙東（MSD）的 Keytruda 均在 2014 年獲得 FDA 批準(zhǔn)上市，另外三款 PD-L1 藥物在 2016 年以后上市。2017 年 Opdivo 為 BMS 帶來約 49.48 億美元的銷售收入。小野制藥擁有 Opdivo 在日本、韓國(guó)、臺(tái)灣等地的獨(dú)家銷售權(quán)，2017 年前三季度 Opdivo 為小野制藥帶來 619 億日元（約 5.69 億美元）銷售收入。

PD-1/ PD-L1 單抗藥物開啟廣譜腫瘤治療新時(shí)代，上市后銷售額增長(zhǎng)強(qiáng)勁。從獲批適應(yīng)癥來看，百時(shí)美施貴寶/小野制藥

的 Opdivo 和默沙東的 Keytruda 均表現(xiàn)出廣譜抗腫瘤性。Opdivo 和 Keytruda 都已在不同地區(qū)獲批超過 10 種適應(yīng)癥，且 Keytruda 已獲批用于治療高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤（首次不針對(duì)特定腫瘤瘤種而針對(duì)腫瘤標(biāo)記物進(jìn)行治療），各自銷售額也隨著適應(yīng)癥增加迅速提升。

PD-1 單抗針對(duì)多種腫瘤的反應(yīng)率約為10%-30%，聯(lián)合用藥將是諸多藥企重要的研發(fā)方向。Opdivo和Keytruda獲批了

多種腫瘤的適應(yīng)癥，從臨床數(shù)據(jù)來看，兩種藥物針對(duì)不同的腫瘤取得的有效性數(shù)據(jù)不盡相同，客觀反應(yīng)率大多在 10%-30%。

聯(lián)合用藥有望提高 PD-1/LI 研藥物的有效率，未來聯(lián)合用藥將是諸多藥企重要的研發(fā)方向。

國(guó)內(nèi)PD-1/ PD-L1 單抗臨床進(jìn)展如火如荼，李氏是國(guó)內(nèi)PD-L1 單抗研發(fā)藥企中少數(shù)與國(guó)際合作的企業(yè)

目前在國(guó)內(nèi)申報(bào) PD-1/PD-L1 單抗藥物廠家已有十多家，獲得 16 個(gè)臨床批件。BMS（非小細(xì)胞肺癌二線）、信達(dá)生物（霍奇金淋巴瘤）和默沙東（黑色素瘤）的 PD-1 藥物已向 CFDA 遞交了上市申請(qǐng)，恒瑞醫(yī)藥也已有兩個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)入臨床三期。目前在研熱門的適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤等。在如此激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)下，各公司對(duì)旗下產(chǎn)品的定位尤為重要。

李氏是國(guó)內(nèi)PD-L1 單抗研發(fā)藥企中少數(shù)與國(guó)際合作的企業(yè)。李氏ZKAB001的細(xì)胞株引進(jìn)自美國(guó)公司Sorrento Therapeutics。該公司是一家以抗體為中心的生物制藥公司，致力于開發(fā)針對(duì)癌癥、炎癥和自身免疫性疾病的新療法。公司的主導(dǎo)產(chǎn)品包括多個(gè)處于晚期階段的 Biosimilar 和 Biobetter 抗體以及 CAR-T 療法。引進(jìn)該細(xì)胞株后，李氏完成了符合中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的工藝開發(fā)、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、臨床前安全性評(píng)價(jià)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等研究?jī)?nèi)容，并實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)放大到 1000L 生物反應(yīng)規(guī)模，顯示出其在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的研發(fā)能力。臨床試驗(yàn)方面，李氏選擇了國(guó)內(nèi)知名教授作為牽頭研究者，包括：北京腫瘤醫(yī)院郭軍教授、中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院吳令英教授、武漢協(xié)和醫(yī)院李貴玲教授和上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院姚陽教授。

李氏以PD-L1 單抗為核心，打造多種聯(lián)合治療方案。李氏的ZKAB001申報(bào)的適應(yīng)癥是相對(duì)廣泛的實(shí)體瘤，目前李氏在研管線中有多款抗腫瘤藥物，公司希望將 PD-L1 單抗與旗下其他產(chǎn)品打造成組合以增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。其中最有前景的當(dāng)屬 PD-L1 與 Pexa-Vec 溶瘤免疫藥物的聯(lián)用方案。溶瘤免疫藥物在中國(guó)市場(chǎng)處于空白狀態(tài)，而李氏的溶瘤病毒 Pexa-Vec 研發(fā)進(jìn)度全球領(lǐng)先，國(guó)際多中心三期臨床順利的情況下，有望于 2020 年上市，屆時(shí)將成為國(guó)內(nèi)獨(dú)家產(chǎn)品。李氏作為國(guó)內(nèi)唯一一家同時(shí)擁有這兩類產(chǎn)品的企業(yè)，有望掌握市場(chǎng)話語權(quán)。

四、溶瘤病毒：特異性腫瘤殺手，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用有望成為腫瘤治療殺手锏

溶瘤病毒（Oncolytic Virus）可感染人體細(xì)胞，并選擇性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，從而殺死腫瘤細(xì)胞。它可通過兩種途徑殺死腫瘤細(xì)胞：1）直接在腫瘤細(xì)胞大量復(fù)制并裂解細(xì)胞；2）激活宿主體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

溶瘤病毒具有腫瘤細(xì)胞選擇性。雖然溶瘤病毒可以同時(shí)感染腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，但只能選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的細(xì)胞信號(hào)通路和細(xì)胞狀態(tài)不同于正常細(xì)胞，且一般缺乏正常細(xì)胞用于檢測(cè)并清除病毒的系統(tǒng)。例如，蛋白激酶 R（PKR）是一種正常細(xì)胞清除病毒的系統(tǒng)中必不可少的一個(gè)因子，但一些腫瘤細(xì)胞內(nèi)缺乏 PKR，導(dǎo)致病毒可以在這些腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制。

溶瘤病毒清除腫瘤細(xì)胞機(jī)制之一：直接殺死腫瘤細(xì)胞。溶瘤病毒可直接殺死腫瘤細(xì)胞，這受到多種因素的影響，包括溶瘤病毒的種類、劑量以及基因改造，還包括宿主細(xì)胞的易感性、抗病毒反應(yīng)等。

溶瘤病毒清除腫瘤細(xì)胞機(jī)制之二：激活宿主體內(nèi)的免疫系統(tǒng)。在一部分腫瘤細(xì)胞被溶瘤病毒裂解之后，會(huì)釋放腫瘤相關(guān)抗原，繼而激活獲得性免疫系統(tǒng)，清除那些病毒沒有感染的腫瘤細(xì)胞。除此之外，它們還會(huì)釋放病原相關(guān)分子模式（ pathogen associated molecular patterns, PAMPs）、危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（danger associated molecular patterns, DAMPs）和細(xì)胞因子，這些分子會(huì)促進(jìn)包括樹突狀細(xì)胞在內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞（ antigen-presenting cells, APCs）。然后這一過程會(huì)激活抗原特異性 CD4+和 CD8+ T 細(xì)胞，CD8+ T 細(xì)胞激活后，即細(xì)胞毒性 T細(xì)胞，可通過識(shí)別特異性抗原清除腫瘤細(xì)胞。另外，這一過程還可以激活自然殺傷（NK）細(xì)胞，作為先天免疫的一部分，NK 細(xì)胞也可起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。值得注意的是，溶瘤病毒引起的免疫反應(yīng)也會(huì)殺死溶瘤病毒本身，清除的程度與溶瘤病毒的種類和腫瘤部位的微環(huán)境相關(guān)。

有多種病毒可用于構(gòu)建溶瘤免疫藥物。有很多種類的溶瘤病毒正在進(jìn)行臨床研究，包括腺病毒、痘病毒、1 型單純性皰疹病毒（HSV-1）、柯薩奇病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻疹病毒、新城雞瘟病毒（NDV）、呼腸孤病毒等。在美國(guó)和歐洲，目前唯一上市的溶瘤病毒是安進(jìn)的 T-VEC，屬于基因工程改造的 HSV-1。

Imlygic：第一個(gè)獲批的溶瘤病毒藥物。2015年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了安進(jìn)的Talimogene laherparepvec（T-VEC，IMLYGIC^?），成為第一個(gè)，也是目前為止唯一上市的溶瘤病毒藥物，適應(yīng)癥為黑色素瘤。T-VEC 是減毒 HSV-1，經(jīng)過基因工程改造后增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的特異性、激活免疫系統(tǒng)的能力，并減弱了病原性：1）T-VEC刪除了病毒的ICP34.5基因，在增強(qiáng)病毒復(fù)制選擇性的同時(shí)也消除了它的神經(jīng)系統(tǒng)病原性；2）另一個(gè)重要的修飾是在病毒基因中插入了2個(gè)拷貝的人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）基因，腫瘤處釋放的GM-CSF可以會(huì)募集樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞并促進(jìn)它們的成熟，成熟的這些抗原呈遞細(xì)胞會(huì)暴露腫瘤細(xì)胞的抗原，并刺激 CD8+ T 細(xì)胞清除腫瘤細(xì)胞；3）T-VEC的另一個(gè)修飾是刪除了ICP47 基因，這一修飾能協(xié)助抗原的暴露和抗病毒、抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活。

Imlygic 為瘤內(nèi)注射，直接被注射入黑色素瘤中，經(jīng)基因修飾的病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞破裂并死亡，從而達(dá)到縮小腫瘤的治療作用。Imlygic 平均每個(gè)病人的治療費(fèi)用約為 6.5 萬美元。安進(jìn) 16 年年報(bào)并未披露 Imlygic 具體銷售數(shù)據(jù)，Imlygic 與 Kyprolis、Vectibix、Nplate 等共 7 種藥物 16 年度共帶來 26 億美元左右的銷售額。

Imlygic 的III 期臨床試驗(yàn)OPTiM 驗(yàn)證了其安全性和有效性。OPTiM試驗(yàn)招募了436名晚期黑色素瘤（不可手術(shù)切除）患者，包括 70%的 IV 期患者（27%M1a，21%M1b 和 22%M1c）和 30%的 III 期患者。試驗(yàn)分成兩組，實(shí)驗(yàn)組接受腫瘤處注射 T-VEC，對(duì)照組接受靜脈注射 GM-CSF。試驗(yàn)的主要有效性數(shù)據(jù)是可持續(xù)的反應(yīng)率（DRR），即保持至少 6 個(gè)月的完全反應(yīng)（CR）和部分反應(yīng)（PR），試驗(yàn)數(shù)據(jù)表面 T-VEC 組的 DRR 顯著高于對(duì)照組（16.3%對(duì) 2.1%，p<0.0001）。試驗(yàn)的次要有效性數(shù)據(jù)包括客觀反應(yīng)率（ ORR），T-VEC 組的 ORR 也顯著高于對(duì)照組（26%對(duì) 5.7%）。但是 T-VEC 組的總體生存時(shí)間（OS）并未顯著延長(zhǎng)（22.9 對(duì) 19.0 月，p=0.116）；另一方面，通過對(duì)于細(xì)分組別病人的分析， T-VEC 組的 IIIb、IIIc 和 IV M1b 期病人 OS 顯著延長(zhǎng)（p<0.001）。T-VEC 的安全性也得到驗(yàn)證：常見的副反應(yīng)為發(fā)熱、寒栗、類流感癥狀、注射部位反應(yīng)和乏力，嚴(yán)重的副反應(yīng)十分罕見。出現(xiàn)頻率大于 2%的級(jí)別 3 或 4 的副反應(yīng)只有蜂窩組織炎（2.1%），沒有治療造成的死亡病例。

Imlygic 注射局部的效果很好，系統(tǒng)性作用不理想。在另一項(xiàng)對(duì)于T-VEC的II期臨床數(shù)據(jù)分析中，若把病灶部位分成T-VEC 注射部位、T-VEC 未注射部位（非內(nèi)臟）和 T-VEC 未注射部位（內(nèi)臟）三類，可以發(fā)現(xiàn)這三類病灶部位對(duì)于治療的反應(yīng)率（定義為腫瘤縮小 30%以上）和中位反應(yīng)時(shí)間差距很大。T-VEC 注射部位反應(yīng)率遠(yuǎn)高于 T-VEC 未注射部位（內(nèi)臟），且中位反應(yīng)時(shí)間也大為縮短。這表明 T-VEC 對(duì)于注射局部的效果很好，但系統(tǒng)性的作用較差，這意味著T-VEC可能需要與其他系統(tǒng)性的治療手段聯(lián)合使用。

多種溶瘤免疫藥物及聯(lián)合療法處于臨床研究階段

目前關(guān)于溶瘤病毒的臨床有近百個(gè)，部分已達(dá)臨床后期，包括 Pexa-Vec、Cavatak 等產(chǎn)品。另外，還有很大一部分臨床項(xiàng)目是關(guān)于溶瘤病毒與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法。下圖小結(jié)了 T-VEC、Pexa-Vec 和 Cavatak 的部分臨床進(jìn)度。

溶瘤病毒與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用：有望成為腫瘤治療殺手锏

溶瘤病毒與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用得到理論和實(shí)驗(yàn)支持。PD-1 和 PD-L1 阻斷劑目前大多數(shù)是基于抗體的藥物。根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)來看，其針對(duì)大部分實(shí)體瘤的有效率僅為 10%-30%。由于 PD1/PD-L1 抑制劑的工作原理在于阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì) T 細(xì)胞的免疫抑制，若腫瘤微環(huán)境本身 T細(xì)胞數(shù)量極少，則藥物療效將十分有限。另一方面，Imlygic 的系統(tǒng)性作用不甚理想則可能是由于感染后的腫瘤細(xì)胞上調(diào)了 PD-L1 的表達(dá)，加強(qiáng)了對(duì) T細(xì)胞的免疫抑制，使得募集的 T細(xì)胞無法清除腫瘤細(xì)胞。那么，一個(gè)簡(jiǎn)單的假設(shè)就是溶瘤病毒和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，既可以使更多的T細(xì)胞被激活后進(jìn)入腫瘤部位，又可以解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制：這個(gè)猜想得到了細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的支持。2017年5月發(fā)表在《NatureCommunications》的一項(xiàng)研究顯示，用改造過的牛痘溶瘤病毒（ vvDD）感染細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞的 PD-L1 蛋白水平上升，且 vvDD 和 PD-L1 抗體聯(lián)用有非常顯著的抗腫瘤作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)患結(jié)腸癌的小鼠單獨(dú)使用溶瘤病毒或者 PD-L1 單抗一周之后，腫瘤的大小減小了 50%，而兩者聯(lián)用能夠減小腫瘤 80%以上，其中超過 40%的小鼠體內(nèi)腫瘤完全消失。并且兩者聯(lián)用能夠延長(zhǎng)患癌小鼠的平均生存時(shí)間超過一個(gè)月。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，兩種療法聯(lián)用顯著地增加了腫瘤特異的 CD4 和 CD8 陽性的 T 細(xì)胞數(shù)量，并產(chǎn)生了系統(tǒng)性的針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。

多個(gè)溶瘤病毒-免疫檢查點(diǎn)單抗聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。臨床前的研究充分說明了溶瘤病毒和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用在腫瘤治療上的潛力，目前也有多個(gè)溶瘤病毒-免疫檢查點(diǎn)單抗聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，主要包括 Imlygic 和 PD-1 單抗的聯(lián)合治療，另外也有溶瘤病毒和 CTLA-4 單抗的聯(lián)合治療。

Imlygic 與Keytruda 聯(lián)用客觀反應(yīng)率顯著提高，已進(jìn)入三期臨床。作為全球首個(gè)上市溶瘤病毒的廠商，安進(jìn)早在2014年就開始布局免疫檢查點(diǎn)抑制劑與溶瘤病毒聯(lián)用療法。 2014 年 12 月，安進(jìn)與默沙東（Merck）簽署免疫腫瘤學(xué)戰(zhàn)略合作，研究 Imlygic 與 Keytruda 聯(lián)合用于晚期黑色素瘤的治療，并在 2015 年將合作擴(kuò)大至復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的治療。在聯(lián)合治療惡性黑色素瘤的 Ib 期臨床試驗(yàn)中，21 名患者的客觀反應(yīng)率為 62%（13/21），其中完全反應(yīng)率為 33%（7/21）；而之前 Imlygic 的 3 期臨床數(shù)據(jù)客觀反應(yīng)率為 26%，Keytruda 的客觀反應(yīng)率為 33%，完全反應(yīng)率 6%。這個(gè)結(jié)果表明 Imlygic 和 Keytruda 聯(lián)用的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用，并且臨床結(jié)果也顯示，二者聯(lián)用并未增加不良反應(yīng)，安全性良好。根據(jù)安進(jìn)公司官網(wǎng)披露，Imlygic 與 Keytruda 聯(lián)合治療的 III 期臨床正在進(jìn)行中。

Imlygic 與Yervoy 聯(lián)用的II 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)良好。除了PD-1單抗，Imlygic還進(jìn)行了與CTLA-4單抗Ipilimumab（商品名 Yervoy）聯(lián)用的 II 期臨床試驗(yàn)。此次試驗(yàn)招募了患有 IIIb 到 IV 期黑色素瘤的 198 名患者，實(shí)驗(yàn)組接受 Imlygic 與 Yervoy 聯(lián)合治療，對(duì)照組注射 Yervoy ，試驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)合使用的各項(xiàng)數(shù)據(jù)均優(yōu)于單用 Yervoy ，包括客觀反應(yīng)率（ 39%vs18%）和無進(jìn)展生產(chǎn)中位時(shí)間（8.2 月 vs 6.4 月）。

Cavatak 與免疫檢查點(diǎn)單抗聯(lián)用同樣擁有良好的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。另一種溶瘤病毒Cavatak目前已完成II期臨床，同時(shí)也在積極開展與免疫檢查點(diǎn)單抗聯(lián)用的臨床試驗(yàn)。Cavatak 與 Yervoy 聯(lián)合治療的 Ib 期臨床試驗(yàn)報(bào)告了 50%的客觀反應(yīng)率及 18%的完全反應(yīng)率；Cavatak 與 Keytruda 聯(lián)用的 Ib 期臨床試驗(yàn)報(bào)告了 60%的客觀反應(yīng)率：試驗(yàn)數(shù)據(jù)與 Imlygic 聯(lián)合治療試驗(yàn)類似。國(guó)際巨頭的嘗試和多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果說明了溶瘤病毒與免疫檢查點(diǎn)單抗聯(lián)合療法的可行性，也將成為李氏日后的利用自身產(chǎn)品組合打開市場(chǎng)的有力依據(jù)。

李氏的Pexa-Vec 具有多種優(yōu)點(diǎn)，全球3 期臨床進(jìn)展順利

李氏的溶瘤病毒 Pexa-Vec 正在進(jìn)行 III 期臨床試驗(yàn)，Pexa-Vec 屬于痘病毒，作為溶瘤病毒，痘病毒具有安全性高、可攜帶基因大、宿主范圍廣、免疫原性強(qiáng)、易于保存等優(yōu)點(diǎn)。1）安全性高：痘病毒的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄在細(xì)胞質(zhì)中完成、且啟動(dòng)子僅能被病毒轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)識(shí)別，與宿主 DNA 相互作用很??；2）可攜帶基因大：痘病毒基因組較大，可插入較大的外源基因而不影響感染性；3）宿主范圍廣，幾乎可感染所有細(xì)胞；4）免疫原性強(qiáng)，可刺激宿主產(chǎn)生良好的免疫應(yīng)答；5）易于保存：凍干保存效價(jià)穩(wěn)定、費(fèi)用低廉。在臨床Ⅱa 試驗(yàn)中，高劑量 Pexa-Vec 針對(duì)實(shí)體瘤展示了較好的結(jié)果（表 17）。

Pexa-Vec 基因改造優(yōu)勢(shì)大。Pexa-Vec經(jīng)過基因改造缺失胸苷激酶（TK）基因。TK是嘧啶合成途徑中的關(guān)鍵酶，在腫瘤細(xì)胞中 TK 的水平要高于正常細(xì)胞（包括處于正常細(xì)胞周期中的細(xì)胞）。 TK 缺失的痘苗病毒 DNA 的合成需要從具有高水平核苷酸池的腫瘤細(xì)胞中獲取胸苷三磷酸（ TTP），因此，TK 缺失的痘苗病毒能夠選擇性地在快速分裂的腫瘤細(xì)胞中復(fù)制。同時(shí)，Pexa-Vec 中插入了人源 GM-CSF 基因，合成的 GM-CSF 可以會(huì)募集樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞并促進(jìn)它們的成熟，成熟的這些抗原呈遞細(xì)胞會(huì)暴露腫瘤細(xì)胞的抗原，并刺激 CD8+ T 細(xì)胞清除腫瘤細(xì)胞。

Pexa-Vec 可阻斷腫瘤血管功能。除前述的兩種溶瘤病毒清除腫瘤細(xì)胞的機(jī)制（直接殺死+激活免疫系統(tǒng)），Pexa-Vec還可感染腫瘤相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，阻塞腫瘤血管的功能。由于肝癌是一種多血管性腫瘤，故這一機(jī)制對(duì)其治療十分重要。

靜脈注射優(yōu)化給藥途徑。溶瘤免疫藥物一般是瘤內(nèi)注射，李氏產(chǎn)品目前另一大優(yōu)勢(shì)在于有望實(shí)現(xiàn)靜脈注射，使藥物可以作用于全身。且臨床試驗(yàn)中，所有受試者的毒副反應(yīng)均小于三級(jí)。未來若實(shí)現(xiàn)靜脈給藥，將優(yōu)化給藥方式，增強(qiáng)產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。

Pexa-Vec 全球3 期臨床進(jìn)展順利。李氏與合作伙伴韓國(guó)SillaJen公司共同進(jìn)行溶瘤免疫藥物的全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)。兩家公司將合作完成 600 例病人，李氏負(fù)責(zé)中國(guó)區(qū) 300 例，SillaJen 負(fù)責(zé)海外 300 例。目前李氏已安排近三十家國(guó)內(nèi)的臨床中心，病人開始陸續(xù)入組。SillaJen 臨床開展較早，目前已入組約 250 例病人。當(dāng) 40%左右病人發(fā)生死忙時(shí)，公司將發(fā)布中期實(shí)驗(yàn)結(jié)果。與此同時(shí)，SillaJen 公司多項(xiàng) Pexa-Vec 與免疫檢查點(diǎn)單抗（Nivolumab、Ipilimumab 等）聯(lián)用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

五、公司將迎來業(yè)績(jī)拐點(diǎn)，維持盈利預(yù)測(cè)

李氏大藥廠 2017 年上半年實(shí)現(xiàn)銷售收入和凈利潤(rùn)分別為 4.75 億港元和 1.25 億港元，分別較 16 年同期增長(zhǎng) 5.6% （排除匯率影響，實(shí)際增長(zhǎng)為 10.9%）和 3.0%。2017 年第三季度環(huán)比增長(zhǎng) 10.5%，較去年同季度增長(zhǎng) 10.6%，前三季度綜合來看溫和增長(zhǎng) 7.3%。排除一次性無形資產(chǎn)減值影響后，前三季度歸母凈利潤(rùn)同比增長(zhǎng) 3.9%。2017 年上半年及三季度公司收入增長(zhǎng)較前兩年提速，考慮公司 2017 年已逐步完成進(jìn)口產(chǎn)品的注冊(cè)證更換、開拓新醫(yī)院、銷售隊(duì)伍整合等事情，我們維持前期判斷和盈利預(yù)測(cè)：預(yù)計(jì)公司將迎來拐點(diǎn)，業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)有望提速。

2016 年公司有較高的其他收益，（7213.7 萬港元）較去年同期大幅增加（5994.3 萬港元）。其他收益包括若干一次性項(xiàng)目，例如：政府開發(fā)補(bǔ)助、若干研發(fā)項(xiàng)目的開發(fā)里程碑收益、就所中止產(chǎn)品特許權(quán)來自第三方收取的補(bǔ)償、以及共同開發(fā)合并產(chǎn)品所收取的開發(fā)前期收益。同時(shí) 2017 年公司產(chǎn)生一次性的無形資產(chǎn)攤銷支出，故 2017 年凈利潤(rùn)同比下滑。預(yù)計(jì) 2018 年起公司凈利潤(rùn)增長(zhǎng)將提速，主要來自于毛利率的溫和提升以及營(yíng)收的穩(wěn)健增長(zhǎng)。

（編輯：文文）