全球“藥王”易主！司美格魯肽全力沖刺 K藥“王冠”能戴多久？

說起Keytruda(簡稱“K藥”)沖擊“藥王”寶座的通關(guān)之路，不可謂不坎坷。

自2012年以來，修美樂(Humira)連續(xù)十年(不計(jì)算新冠疫苗)問鼎全球銷售額度最高的藥品單品，也被業(yè)內(nèi)冠以“藥王”的稱號(hào)。

近幾年間，在競爭白熱化的腫瘤領(lǐng)域，默沙東(MRK.US)K藥業(yè)績表現(xiàn)突出，不斷沖擊新一代“藥王”寶座。

不管曾經(jīng)多么輝煌，在時(shí)間的沖刷下，修美樂終將卸下王冠，在失去專利保護(hù)之后，緊接著就有相關(guān)仿制藥申報(bào)上市的消息傳出，昔日的“藥王”一夜之間跌落神壇。根據(jù)已經(jīng)披露的數(shù)據(jù)來看，2023年的“藥王”如愿以償?shù)赜蒏eytruda斬獲。

然而，隨著腫瘤領(lǐng)域競爭不斷加劇，Keytruda在其治療領(lǐng)域的地位也持續(xù)遭受沖擊；除此之外，新興治療手段層出不窮，以GLP-1為代表的龐大需求正在快速拉動(dòng)市場增量。

在此背景下，“藥王”的寶座，Keytruda還能坐多久?是否能續(xù)寫修美樂的傳奇，長期霸榜?

臨床研究頻頻失利 K藥增長點(diǎn)在何方？

近日，默沙東發(fā)布了2023年年度報(bào)告，業(yè)績報(bào)顯示了公司全年?duì)I收達(dá)到了601.15億美元，同比增長1%。其中，K藥全年銷售額達(dá)到了250億美元，同比增長了19%，成功登頂“藥王”寶座。

值得關(guān)注的是，回看期2023年第三季度財(cái)報(bào)來看你，產(chǎn)品單第三季度，銷售額為63.38億美元，相較于默沙東159.62億美元的總營收，約占比為43.34%從增長率上看，Keytruda的市場增長開始減緩，2023年第三季度的17%增幅更是已經(jīng)接近過去5年的墊底水平。

默沙東顯然希望進(jìn)一步保持產(chǎn)品銷售增長，圍繞Keytruda拓展更多適應(yīng)癥。在2023年10月份，默沙東宣布，PD-1 單抗 Keytruda 獲 FDA 批準(zhǔn)了第 6 項(xiàng) NSCLC 適應(yīng)癥，用于治療可切除(T≥4 cm 或 N+)NSCLC 患者，聯(lián)合化療作為新輔助治療，然后繼續(xù)作為單藥作為術(shù)后輔助治療。

然而，有市場分析指出，即便這一獲批將Keytruda的覆蓋范圍推進(jìn)到了新輔助環(huán)境中，也難以掩蓋近年來Keytruda的相關(guān)臨床試驗(yàn)失敗消息頻頻傳出，對(duì)產(chǎn)品探索新市場增長點(diǎn)所帶來的隱憂。

僅僅2023年，默沙東方面就已經(jīng)傳出多起Keytruda相關(guān)的臨床失敗消息：

1月份，默沙東宣布將停止 III期KEYNOTE-991實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)研究PD-1抑制劑Keytruda+恩扎盧胺(Enzalutamide)+雄激素剝奪治療(ADT)聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者。在中期分析中，與安慰劑+恩扎盧胺+ADT 相比，帕博利珠單抗+恩扎盧胺+ADT未達(dá)到改善總生存期(OS)和影像學(xué)無進(jìn)展生存期(rPFS)的主要終點(diǎn)，因此決定終止該研究；

2月份，默沙東宣布PD-1抑制劑帕博利珠單抗(Keytruda)兩項(xiàng)III期研究(KEYNOTE-641和KEYNOTE-789)均未達(dá)到共同主要終點(diǎn)，前項(xiàng)研究針對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，后項(xiàng)用于治療酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥、表皮生長因子受體(EGFR)突變轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)；

4月份，默沙東/衛(wèi)材宣布，K藥聯(lián)合侖伐替尼一線治療黑色素瘤的III期LEAP-003研究未達(dá)到OS的共同主要終點(diǎn)之一;治療微衛(wèi)星穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)完整(MSS/pMMR)不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的III期LEAP-017研究也未達(dá)OS的主要終點(diǎn);

6月份，默沙東公布帕博利珠單抗對(duì)比安慰劑用于胃和胃食管連接處腺癌圍手術(shù)期治療的III期KEYNOTE-585研究的初步結(jié)果，該研究達(dá)到了病理完全緩解率的主要終點(diǎn)，但是錯(cuò)過了無事件生存期(EFS)另一主要終點(diǎn);

9月份，默沙東宣布，K藥+侖伐替尼一線治療、二線治療非小細(xì)胞肺癌的兩項(xiàng)三期臨床，LEAP-006、LEAP-008均未達(dá)到OS和PFS雙主要終點(diǎn)；

12月份，默沙東宣布將終止III期KEYLYNK-008試驗(yàn)，該試驗(yàn)評(píng)估了PD-1抑制劑帕博利珠單抗與維持治療藥物PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的療效。據(jù)了解，此項(xiàng)研究終止決定主要是基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)(DMC)的建議，該委員會(huì)審查了計(jì)劃中的中期分析(IA3)數(shù)據(jù)，相較于帕博利珠單抗聯(lián)合化療后進(jìn)行帕博利珠單抗加安慰劑治療，接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療后進(jìn)行帕博利珠單抗聯(lián)合奧拉帕利的患者并沒有顯示出總生存期(OS)的改善，但OS為該研究的雙重主要終點(diǎn)之一。

總體來看，K藥已經(jīng)在眾多種腫瘤類型中取得了數(shù)十項(xiàng)適應(yīng)癥批準(zhǔn)，但無論是“可樂”組合還是其他組合療法失敗消息頻出，并且，備受期待的“可樂”組合更是無緣在K藥最強(qiáng)勢的領(lǐng)域攻城拔寨。尤其是默沙東圍繞“可樂”組合大力押注了十幾個(gè)適應(yīng)癥，成功上岸一線療法的適應(yīng)癥寥寥無幾的情況下，失敗案例卻在不斷上升，更是讓市場對(duì)K藥的市場前景預(yù)期開始出現(xiàn)變化。

另一方面，專利到期這一問題作為歷屆“藥王”殺手更是不容小覷。曾經(jīng)的修美樂以及再前一任藥王立普妥同樣敗在這上面。無獨(dú)有偶，Keytruda的一項(xiàng)關(guān)鍵專利將于2028年到期，倘若未來幾年內(nèi)無新機(jī)會(huì)延長專利保護(hù)期，K藥和默沙東的市場處境勢必將面對(duì)更大壓力。

競品蠶食、黑馬沖擊 寶座之位“群狼環(huán)伺”

在K藥相關(guān)臨床推進(jìn)頻頻失利的背景下，一眾PD-1卻開始不斷攻城拔寨，其中不乏 “可樂”組合都未能占優(yōu)的適應(yīng)癥。

2023年10月，君實(shí)生物海外合作方 Coherus Biosciences 宣布，PD-1 單抗特瑞普利單抗 LOQTORZI? (toripalimab-tpzi) 已獲 FDA 批準(zhǔn)， 聯(lián)用順鉑/吉西他濱一線治療晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(NPC)，或是作為單藥療法，用于鉑類化療后進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性NPC。據(jù)公開資料顯示，這是首個(gè)在FDA獲批上市的中國PD-1產(chǎn)品，也是FDA市場首款且唯一一款獲批鼻咽癌適應(yīng)癥的PD-1;

在“可樂”組合宣布一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者的III期LEAP-002研究失敗后的不到半年。2023年1月，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗(商品名：艾瑞卡)聯(lián)合阿帕替尼(商品名：艾坦)的“雙艾”組合獲得中國NMPA的批準(zhǔn)，用于治療晚期肝細(xì)胞癌的一線治療……

除了PD-1賽道的同質(zhì)化競爭給K藥在腫瘤市場的擴(kuò)展帶來的阻力以外，近年來隨著諾和諾德司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥獲批，GLP-1產(chǎn)品迅速火遍全球，成為挑戰(zhàn)K藥“藥王”地位的一匹黑馬。

根據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽上市僅僅幾年時(shí)間，就于2022年拿下了近109億美元的銷售業(yè)績。

2024年2月1日，諾和諾德發(fā)布了2023年業(yè)績數(shù)據(jù)，其中司美格魯肽產(chǎn)品2023年的銷售額(Ozempic+Rybelsus+Wegovy)總計(jì)已經(jīng)高達(dá)1458.11億丹麥克朗，約合212.01億美元，再創(chuàng)業(yè)績新高，銷售總額直追K藥。

根據(jù)業(yè)績報(bào)顯示，2023年全年，其皮下注射制劑Ozempic(用于降糖)實(shí)現(xiàn)營收957.18億丹麥克朗億丹麥克朗(約合138.79億美元);口服片劑Rybelsus(用于降糖)銷售額達(dá)187.50億丹麥克朗(約合27.19億美元)，同比增長66%;其減肥適應(yīng)癥產(chǎn)品Wegovy(司美格魯肽皮下注射劑型)銷售業(yè)績已經(jīng)達(dá)到313.43億丹麥克朗，(約合45.44億美元)，同比增長率高達(dá)407%

另一方面，司美格魯肽仍在持續(xù)傳出利好消息，2023年8月，司美格魯肽治療心衰的III期STEP HFpEF試驗(yàn)取得積極結(jié)果;10月司美格魯肽治療2型糖尿病合并慢性腎病患者的III期FLOW研究因療效優(yōu)異提前終止;諾和諾德還向EMA提交Rybelsus 25和50mg劑量的標(biāo)簽擴(kuò)展申請(qǐng);9月和10月，諾和諾德已向FDA和EMA提交Wegovy的新適應(yīng)上市申請(qǐng)，用于降低初始BMl大于或等于27 kg/m2并伴有心血管疾病人群的主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)……

這進(jìn)一步給司美格魯肽帶來了新的增長動(dòng)力。

有市場分析指出，在司美格魯肽2023年的業(yè)績中，司美格魯肽一二季度增速繼續(xù)放大，雖然到第三四季度則出現(xiàn)放緩趨勢，但這或許是司美格魯肽產(chǎn)能受限問題影響。司美格魯肽展現(xiàn)出了巨大的增長潛力，在K藥“腹背受敵”的情況下，K藥的“藥王”寶座能坐多久?

本文轉(zhuǎn)載自“醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)”，智通財(cái)經(jīng)編輯：陳雯芳。