FDA掀起CAR-T審查風(fēng)暴，科濟藥業(yè)-B(02171)造血硬傷難阻風(fēng)險

11月28日，F(xiàn)DA發(fā)布公告宣布，F(xiàn)DA生物制劑部門正在對CAR-T細胞療法可能引發(fā)繼發(fā)性癌癥的相關(guān)風(fēng)險展開進一步調(diào)查。

智通財經(jīng)APP觀察到，受此“嚴重風(fēng)險”風(fēng)波事件影響，28日美股多家CAR-T概念股股價下跌，其中中概股亙喜生物(GRCL.US)股價跌幅一度達到29.63%。次日，負面消息同樣影響了大洋彼岸的港股市場，例如科濟藥業(yè)-B(02171)盤中最大跌幅也超過了20%。

不過并非所有CAR-T研發(fā)企業(yè)的股價均受到重挫，尤其是那些已實現(xiàn)產(chǎn)品商業(yè)化的企業(yè)，股價波動并不大。例如，與強生公司合作開發(fā)Carvykti的傳奇生物(LEGN.US)在消息發(fā)布后雖跌至57.38美元低點，但在收盤時仍回升至59.99美元;BMS股價從49.31美元小幅收跌至48.92美元。

也就是說，雖然市場意識到，CAR-T產(chǎn)品在此次風(fēng)波中存在潛在的“黑框警告”風(fēng)險，但恐慌情緒基本僅蔓延至那些還未有商業(yè)化的標的上，而對于已具備造血能力的企業(yè)，市場的態(tài)度似乎更為明朗。

潛在的“黑框警告”風(fēng)險?

導(dǎo)致此次FDA發(fā)布該公告的原因在于，其收到了19例來自臨床試驗和上市后不良事件(AE)數(shù)據(jù)源中，BCMA、CD19靶向自體CAR-T細胞免疫療法治療的患者出現(xiàn)T細胞惡性腫瘤(一種血癌)的報告，其中一些嚴重患者已經(jīng)住院或造成死亡。

并且該公告并非針對某一款產(chǎn)品，而是指出數(shù)據(jù)庫共報告了六款產(chǎn)品的T細胞淋巴瘤病例，包括Breyanzi、Carvykti、Kymriah和Yescarta等。

FDA對CAR-T產(chǎn)品突然“發(fā)難”并非偶然。今年6月19日，免疫細胞療法公司Arcellx宣布收到FDA的通知，要求其暫停用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者(rrMM)的CART-ddBCMA療法的臨床，原因是最近一位患者在接受治療后死亡。

而在11月20日，百時美施貴寶/2seventy bio的CAR-T療法Abecma，三線治療多發(fā)性骨髓瘤的補充適應(yīng)癥申請遭到FDA推遲。市場推測原因或在于，F(xiàn)DA希望廠商提供更多的總生存期(OS)數(shù)據(jù)。而不僅僅只提供無進展生存期(PFS)數(shù)據(jù)。如果這個推測最終被證實，說明FDA對于CAR-T產(chǎn)品的監(jiān)管正在收緊。

實際上，F(xiàn)DA對CAR-T產(chǎn)品一直有著嚴格的安全性和有效性審查。通常來說，F(xiàn)DA會要求所有細胞療法制造商對上市產(chǎn)品進行為期15年的長期研究以監(jiān)測其安全性。但現(xiàn)在，這則公告意味著FDA未來可能會針對CAR-T產(chǎn)品引發(fā)的繼發(fā)性癌癥現(xiàn)象采取更直接的監(jiān)管行動，例如對已批準產(chǎn)品附加黑框警告內(nèi)容。

如果FDA是針對所有CAR-T療法的要求都趨于嚴格，并讓所有產(chǎn)品都面臨黑框警告風(fēng)險，對于CAR-T在研廠商來說，其產(chǎn)品未來的上市進程勢必會受到影響。

不過這對那些已經(jīng)獲批上市并成為暢銷產(chǎn)品的CAR-T療法來說，F(xiàn)DA的調(diào)查對其現(xiàn)有產(chǎn)品的影響或許并不會特別明顯。值得一提的是，針對FDA的審查公告，包括吉利徳、諾華、BMS在內(nèi)的等多家企業(yè)已給出最新積極回應(yīng)。每家廠商都表示對自家產(chǎn)品的整體安全性“充滿信心”，并均補充指出，到目前為止，沒有證據(jù)表明其產(chǎn)品的治療與新繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生有因果關(guān)系。

面對審查，各家公司“悲歡并不相同”

此次各家CAR-T研發(fā)企業(yè)在二級市場的表現(xiàn)不一，或許側(cè)面反映出投資者對其未來商業(yè)化前景的預(yù)判。

以此次股價出現(xiàn)暴跌的亙喜生物為例，11月13日美股盤前，亙喜生物公布了其Q3季度財報。數(shù)據(jù)顯示，亙喜生物Q3季度凈虧損為6760萬元(人民幣，下同)，較上年同期凈虧損1.72億元實現(xiàn)大幅收窄。而其背后，是亙喜生物研發(fā)費用的大幅減少，公司當(dāng)期研發(fā)支出約為9010萬元，較上年同期的1.33億元減少約32.5%。

作為一家成立不過6年的生物技術(shù)企業(yè)，亙喜生物雖已有產(chǎn)品進入臨床階段，且研發(fā)進展迅速，但是至今仍沒有產(chǎn)品進入到商業(yè)化階段，因此公司在二級市場還是較難獲得認可。

與亙喜生物相同命運的還有此次同樣出現(xiàn)暴跌的科濟藥業(yè)。根據(jù)科濟藥業(yè)披露的2023年中報，公司為了進一步推進管線內(nèi)研發(fā)進程，公司中期凈虧損較上年同期擴大7.5%至4.04億元。

值得一提的是，兩家公司均在研發(fā)領(lǐng)域成果頗豐。今年上半年，亙喜生物的GC012F治療RRMM和r/r B-NHL的研究成果分別入選了2023 ASCO和EHA2023的口頭報告;而科濟藥業(yè)GPC3 CAR-T治療肝細胞癌甚至出現(xiàn)兩例逾7年無病生存案例，且這兩例長期無病生存案例還在《Cancer Communications》雜志發(fā)表并被錄用為封面論文。

而對于兩家企業(yè)出現(xiàn)的研究成果與股價表現(xiàn)的割裂，目前似乎只能用“缺乏造血能力壓制估值”來解釋。因此此次FDA的監(jiān)管趨嚴或許會成為其核心產(chǎn)品未來商業(yè)化的“絆腳石”。

但對于傳奇生物、吉利德這些已實現(xiàn)產(chǎn)品商業(yè)化的企業(yè)來說，F(xiàn)DA的所謂黑框警告影響還沒到那么大。

因為說到底，黑框警告只是美國 FDA 對上市藥物采取的一種對藥物使用風(fēng)險的提醒;附加黑框警告不代表禁用，只是提醒醫(yī)患更加規(guī)范地使用藥物;并且黑框警告屬于藥物安全警戒的常規(guī)操作，并不罕見。

據(jù)智通財經(jīng)APP了解，目前全球熱門的ADC賽道中，已獲批上市的12個ADC分子中10個有黑框警告，占比83.3%;而在近期全球更熱門的減肥藥賽道中，“神藥”司美格魯肽在臨床前期實驗中就出現(xiàn)了導(dǎo)致嚙齒動物甲狀腺C細胞腫瘤發(fā)病率增加的情況，正因如此，F(xiàn)DA在該藥品說明書上打上了“黑框警告”，以提示甲狀腺癌風(fēng)險。而歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布了GLP-1類藥物的安全信號——具有潛在的甲狀腺癌風(fēng)險。

但對于暢銷藥來說，“黑框警告”擋不住銷量。根據(jù)諾和諾德發(fā)布的2023Q3財報，其王牌產(chǎn)品司美格魯肽前三季度銷售額總計145.58億美元，單季度銷售額同比大增734%。減肥神藥甚至帶著“黑框”向K藥“藥王寶座”發(fā)起了總攻。

在CAR-T賽道上，傳奇生物與強生合作的Carvykti在今年1-9月合計銷售額3.41億美元，合24.9億元人民幣。目前該產(chǎn)品的季度銷售額還在快速增長，今年總銷售額也有望突破5億美元。市場則預(yù)計，在保持穩(wěn)定增速前提下，Carvykti的銷售額將在明年突破10億美元。

加上強生也表示，已經(jīng)與FDA分享了Carvykti的治療后監(jiān)測數(shù)據(jù)，并正在與FDA合作評估安全信號。以其商業(yè)化后往期療效和銷量表現(xiàn)加之與FDA積極配合的態(tài)度，此次事件對傳奇生物和強生的影響或許并沒有那么大，恐慌下跌后又回升的股價也表明了市場的看法。而其背后也在說明，造血能力已成為市場衡量創(chuàng)新藥企抗風(fēng)險能力的重要風(fēng)向標。